苏峰，鲁胜男，李庆，张强，刘为中，何广卫，2*（.合肥医工医药股份有限公司，合肥 230088；2.安徽中医药大学，合肥 23002；3.中国药科大学，南京 298）

特应性皮炎（AD）是一种自身免疫相关的慢性炎症性皮肤病，伴随一系列复杂的症状（如严重瘙痒、疼痛、睡眠障碍和疲劳[1-4]）、临床表现（如红斑状丘疹、干皮症、渗出和苔藓样变[1]）和并发症（如手部湿疹、肥胖症、代谢紊乱和心血管疾病[5-8]），甚至会引起抑郁、恐惧、情绪过敏及述情障碍等心理疾病[9-11]，严重影响患者的生活质量[12]。根据循证医学推荐，治疗AD的主要策略为皮肤局部外用制剂[13-14]。外用皮质类固醇（TCS）和外用钙调神经磷酸酶抑制剂（TCI）为治疗和控制各期AD的一、二线药物[1，13]。但大量临床报道二者均有一定的毒副作用与不足[15]，易引起外用激素恐慌，长期使用受限。

目前，AD发病机制尚未完全清楚，病程复杂各异，疾病特点是基因突变、免疫失调、皮肤屏障功能障碍和异常瘙痒反应共存[16]。先天性免疫缺陷遗传和后天环境相互作用在AD的发病中占据重要地位[1]，特异基因的鉴定为AD发病中的遗传因素考察提供了证据。文献表明在遗传基因第5q31-33号染色体上参与合成调节免疫球蛋白E（IGE）的细胞因子，即白细胞介素（IL）-4、IL-5、IL-12、IL-13和GM-CSF9（粒细胞-巨噬细胞共刺激因子），它们之间存在连锁效应[17-18]。此外，在染色体1q21-3上发现编码丝蛋白原的中间丝蛋白产生了基因突变，丝蛋白原是表皮分化过程中表达的关键皮肤屏障蛋白。在AD病程中，皮肤屏障功能障碍会导致经皮失水和表皮渗透功能增加，病原体、外界刺激物、过敏原更易进入皮肤[17，19]，此时金黄色葡萄球菌感染功能和表面微生物群的刺激也会进一步破坏皮肤屏障，加剧AD病情。目前，关于AD新的诊疗方案与治疗药物已经得到了一定程度的发展，本文侧重关注近年来已经进入临床研究的AD诊疗药物，以全身系统性治疗方法与局部外用治疗药物分类进行综述。

1 全身系统性治疗方法（见表1）

表1 特应性皮炎全身系统性治疗方法Tab 1 Systematic therapy of atopic dermatitis

1.1 白细胞介素4抗体（IL-4抗体）

IL-4是一种典型的Th2型细胞因子，可诱导原始Th0淋巴细胞向Th2极化，进而由Th2细胞分泌，也可由嗜碱性粒细胞和自然杀伤性T细胞分泌[20]。有报道显示，IL-4的分泌与AD急性炎症，尤其是过敏原特异性免疫反应机制的病理生理相关。例如，室内尘螨特异性T淋巴细胞在AD病程中分泌大量IL-4[21]。草花粉致敏的患者在草花粉暴露后出现明显的AD发作症状[22]，也可以观察到血清IL-4水平显著升高。此外，IL-4诱导丝聚蛋白表达显著降低[23]，其在AD患者皮肤屏障功能的损害也起重要作用。

IL-4除了与IL-4受体结合外，还可以和IL-13受体结合，两者共享a亚基链。因此，IL-13与IL-4可共同介导包括JAK-ATAT通路等多种免疫信号功能。Dupilumab（Dupixent@）是一种针对IL-4受体的人源单克隆抗体（mAb）注射剂，可同时抑制IL-4和IL-13的信号传递。在2016年发表的包含1400名患者的两项相同设计、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验的结果证明Dupilumab治疗AD是有效的[24]，接受Dupilumab 单抗治疗的患者中分别有38%和36%达到治疗效果（达到评分要求），每周接受Dupilumab 单抗治疗的患者中分别有36%和36%达到治疗效果（达到评分要求），而安慰剂组符合治疗效果的比例分别为8%和10%。另外，Dupilumab也可以降低湿疹面积及严重度指数（EASI）评分。2017年《柳叶刀》发表的一项为期1年的随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究中，共纳入740名患有中重度AD、局部皮质类固醇作用不明显的成人患者[25]，所有患者被分为每周一次 Dupilumab单抗加外用皮质类固醇治疗、每隔一周 Dupilumab单抗加外用皮质类固醇治疗和安慰剂加外用皮质类固醇治疗（安慰剂组视患者情况或给予外用钙调神经磷酸酶抑制剂）。16周后，两组接受Dupilumab单抗治疗的患者EASI-75评分结果相似（64%vs69%），与安慰剂组（23%）相比更优，在第52周的延长期后，试验结果保持稳定。另外，此研究还发现Dupilumab 单抗的特殊不良反应是局部注射部位反应和结膜炎，两组治疗组的不良反应发生率略低于安慰剂组（3%、4%vs5%）。目前，Dupilumab已于2020年6月19日获批在中国境内上市。虽然存在不良反应，但就目前已经接受Dupilumab治疗的患者临床数据来看，发病区皮损面积和瘙痒程度都得到了改善，生活质量也得到显著提高。

1.2 白细胞介素5抗体（IL-5抗体）

Mepolizumab（Nucalavr®）是一种针对IL-5的人源化单克隆抗体注射剂，2005年有报道将其用于治疗AD，在一项随机、双盲、安慰剂对照的平行组研究中，40名中重度AD患者接受了Mepolizumab单抗注射剂（两剂750 mg），1周后，与安慰剂组比较，患者的静态整体评估（PGA）得分提高了0.2分，但差异无统计学意义[26]。这个结果可能是由于研究周期短，参与者仅接受了两次注射有关，因此可能需要额外的剂量和更多样本数据进一步评价。

1.3 白细胞介素12/23抗体（IL-12/23抗体）

Ustekinumab（StelaraVR®）是一种针对IL-12和IL-23共有的p40亚基的人源单克隆抗体注射剂，被批准用于斑块型银屑病、银屑病关节炎和克罗恩病的治疗。已有Ustekinumab治疗难治性AD的重症患者成功的案例。在一个随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床试验中，共纳入33名患有严重顽固性AD的成人患者，患者被随机分配在第0周、第4周、第16周接受皮下注射Ustekinumab单抗[45 mg·m－2或90 mg·m－2]或安慰剂，以第16周评估结果和第32周评估结果作为主要终点和次要终点。结果显示接受Ustekinumab治疗的患者达到主要终点（16周时达到SCORAD50）的比例高于接受安慰剂的患者（31%vs19%），但是差异无统计学意义。此外，两组间在第32周（次要终点）和第40周的SCORAD50应答百分比方面差异均无统计学意义[27]。

在另一个随机、双盲安慰剂对照的Ⅱ期试验中，79名患有严重AD成年患者在第0周、第4周注射Ustekinumab单抗（45 mg·m－2或90 mg·m－2，随访直到第24周），结果显示，与安慰剂组（37.5%）相比，在第12周时，Ustekinumab单抗达到EASI评分的比例在数值上有更大的优势（45 mg规格为38.2%，90 mg规格为39.8%），但差异没有统计学意义[28]。但是在这两项研究中，研究者将缺乏统计学差异归因于安慰剂效应，即接受安慰剂的患者同时使用了局部皮质类固醇，而且给药剂量和治疗时间存在不足。该抗体针对IL-12、IL-23共有靶点，潜力巨大，但需要更多的临床试验来证明其疗效。

1.4 白细胞介素13抗体（IL-13抗体）

IL-13是T淋巴细胞分泌的一种主要的2型细胞因子，在AD患者的血液和皮肤中都有较高表达。此外，IL-13被认为是2型炎症的关键细胞因子，对多种细胞（T淋巴细胞除外）有多种影响[29]。目前在AD治疗中已经研究了Lebrikizumab单抗与Dupilumab单抗两种针对IL-13的抗体。

在一项随机、安慰剂对照、双盲的Ⅱ期临床研究中，研究人员对患有中度至重度AD的成人进行了不同剂量Lebrikizumab单抗与外用糖皮质激素联用研究，每日2次。在第12周获得EASI-50的患者中，使用Lebrikizumab的患者EASI-50评分明显高于使用安慰剂的患者（治疗组82.4%vs安慰剂组62.3%），不良事件组间相似，多为轻度或中度[30]。结合Dupilumab单抗临床试验结果，IL-13单抗治疗AD疗效显著[24-25，30]。

1.5 白细胞介素22抗体（IL-22抗体）

IL-22是一种T细胞因子，主要作用于上皮细胞，在皮肤中与表皮增生、角质形成细胞凋亡、抑制AD相关的抗菌肽产生有关[31]，其主要功能是通过刺激上皮细胞在黏膜组织修复和宿主防御机制。在一项为期10周的随机、双盲、安慰剂对照试验中[32]，抗IL-22特异性抗体Fezakinumab每隔2周静脉给药治疗AD，第12周时，严重程度评分下降程度均不显著，Fezakinumab组平均下降14分，安慰剂组平均下降8分；至第20周，试验中严重程度评分下降不明显，未来的研究仍需证实IL-22抗体针对AD治疗的有效性。

1.6 白细胞介素31抗体（IL-31抗体）

IL-31是一种在AD发病机制中具有多功能的促炎细胞因子。Sonkoly等[33-34]报道IL-31在AD患者瘙痒性湿疹病变中高表达，且血清IL-31水平与AD的严重程度有显著相关性。IL-31及其功能的检测进一步阐明了AD炎症性皮肤瘙痒症状的复杂发病机制，葡萄球菌外毒素诱导了IL-31，因此该细胞因子也可能参与金黄色葡萄球菌相关的皮肤炎症[35]。IL-31是角质形成细胞的炎症细胞因子，人体器官型皮肤模型的数据表明，IL-31对角质形成细胞分化和filaggrin表达有干扰作用[36]。因此，IL-31可能是AD患者皮肤屏障功能受损的原因之一。

Nemolizumab是一种针对IL-31A受体的抗体注射剂。在一项为期12周的Ⅱ期随机双盲试验中，216名局部治疗效果不理想的中重度AD患者接受不同剂量皮下注射Nemolizumab单抗的治疗。该试验的主要终点是在第12周瘙痒视觉模拟量表评分较基线水平的改善。与安慰剂组相比（21%），Nemolizumab组瘙痒视觉模拟量表评分的变化在44%～63%（取决于Nemolizumab单抗的剂量）。但Nemolizumab组EASI评分的变化较低，在23%～42%（安慰剂组为27%）[37]。此外，在一项长期扩展研究中显示，根据Nemolizumab单抗的剂量，从第12周到第64周，视觉瘙痒模拟量表评分的改善程度一直保持或增加。从基线检查到第64周，EASI的改善也一直保持或增加（EASI的百分比变化介于68.5%～78.9%，具体取决于Nemolizumab的剂量），但Nemolizumab组常见的不良反应是病情短期恶化、鼻咽炎、上呼吸道感染、外周水肿和肌酸激酶升高[38]。美国FDA已于2019年授予Nemolizumab治疗中重度结节性痒疹（PN）相关瘙痒的突破性药物资格（BTD）。综上所述， Nemolizumab单抗在治疗AD中起到积极作用，但不良反应与EASI评分改善程度随剂量增加而增加，就目前数据来看，Nemolizumab单抗可能仅是伴随严重瘙痒AD患者的较好选择。

1.7 胸腺基质淋巴生成素抗体（TSLP抗体）

TSLP是一种上皮细胞来源的细胞因子，在炎症刺激下产生。TSLP激活的DCs（树突状细胞）诱导产生Th2细胞因子、IL-4、IL-5、IL-13和肿瘤坏死因子-α[39]。TSLP可能是控制与AD相关的皮肤屏障免疫调节关键靶点，AD发病机制与这些Th2下游细胞因子和免疫调节蛋白相关。Tezepelumab是一种完整的人类免疫球蛋白G2λ单克隆抗体，可以特异性地结合TSLP并阻止其与受体复合物的相互作用。在一项随机、双盲、安慰剂对照研究中评估Tezepelumab对中度至严重AD的成人的疗效和安全性，在Ⅱ-a期研究中，113例患者被随机分配成两组，每2周接受Tezepelumab单抗或安慰剂皮下注射，外加3类局部皮质类固醇；第12周时，Tezepelumab达到EASI-50的比例（64.7%）高于安慰剂（48.2%），但两者差异没有统计学意义[40]。Tezepelumab对AD的疗效有待进一步研究。

1.8 口服选择性磷酸二酯酶-4抑制剂（PDE-4抑制剂）

PDE-4是AD中通过降解环腺苷单磷酸而产生炎性细胞因子的关键调控因子。AD患者循环炎性细胞中PDE4活性升高[41]，Apremilast（OtezlaVR®）是一种口服的PDE-4抑制剂，2014年被美国FDA批准用于成人活动性银屑病性关节炎与中重度斑块状银屑病。一项Ⅱ期、随机、双盲、安慰剂对照、平行试验考察了Apremilast对191名成年严重AD患者的疗效，在第12周（主要终点）时，Apremilast组患者（口服，40 mg，每日2次，24周）EASI评分优于基线水平的比例明显大于接受安慰剂组患者（31.6%vs11.0%；P＜0.0347）[42]。接受Apremilast治疗的患者在EASI-50、静态医师整体急性症状评估（sPGA-A）和瘙痒NRS评分方面也有改善（但与安慰剂组相比差异无统计学意义）。

1.9 口服选择性Janus Kinase抑制剂（JAK抑制剂）

Janus Kinase（JAK）信号转导子和转录激活子通路（STAT）被多种细胞因子和生长因子用于信号转导，作为免疫疗法近年备受关注，Tofacitinib是一种小分子JAK1/3抑制剂，已被证明可以直接抑制IL-4等细胞因子，并可使角质形成细胞中JAK-STAT信号快速衰减[43]。已有试验证明口服Tofacitinib可用于中重度AD治疗，疗效确切[44]但Tofacitinib说明书已增加黑框警告，并有证据证明Tofacitinib存在淋巴癌相关性[15]。另外，美国辉瑞新药JAK1选择性抑制剂Abrocitinib（PF-04965842）Ⅲ期临床试验已结束[45]，在第12周时，EASI改善程度≥75%，达到主要终点，效果积极。与Tofacitinib相比，强选择型口服JAK1抑制剂Abrocitinib安全性高，且不良反应发生率低，未来潜力巨大。

2 局部外用治疗方法（见表2）

表2 特应性皮炎局部外用治疗方法Tab 2 Topical therapy of atopic dermatitis

2.1 局部外用PDE-4抑制剂

已证实体外抑制单核细胞中PDE-4可减少促炎细胞因子的释放[43，46]。Crisaborole（Eucrisa@）通过抑制PDE-4及其降解细胞内单磷酸环腺苷的能力来增强细胞对炎症的控制[47-48]。在两项随机、赋形剂对照、双盲Ⅲ期研究（AD-301和AD-302）中，对轻中度AD患者的疗效和安全性进行了评估。在2岁及以上的患者中，每日使用Crisaborole两次，共持续28 d。主要终点是研究者整体评估（IGA）评分为0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除）；试验第29日，相比空白载体组，Crisaborole组有明显的改善，接受Crisaborole治疗的患者IGA评分的成功率高于接受赋形剂治疗的患者（AD-301试验：32.8%vs25.4%，P＜0.038；AD-302试验：31.4%vs18.0%，P＜0.01）。此外，使用Crisaborele患者在IGA评分和瘙痒症状改善方面均优于使用赋形剂的患者（P均＜0.001）。与治疗相关的不良事件发生率很低，程度较轻[49]。Crisaborole已于2016年12月14日获美国FDA批准用于治疗2岁及以上的轻中度AD，并于2020年7月30日获批在中国境内上市。

OPA-15406（Difamilast@）是另一种对PDE-4B具有高选择性的PDE-4抑制剂。一项Ⅱ期随机、双盲、安慰剂对照的研究中对成人和青少年轻中度AD患者进行了治疗研究，患者接受外用OPA-15406或赋形剂治疗，每日2次，共持续8周。第4周时OPA-15406组到达了主要终点，IGA评分为0或1，大于或等于2级（与空白载体比较，P＜0.0165）。第1周时，与赋形剂相比，OPA-15406的EASI评分与基线相比明显改善（31.4%vs6.0%）；持续8周后，血液中的OPA-15406水平可以忽略不计。此外，不良事件发生率较低，大多数事件强度较轻[50]。目前，该药物在日本开展的两项Ⅲ期临床试验（包括成人患者与儿童患者）的结果已经公布。这两项研究均为多中心、随机、双盲、赋形剂对照、平行组研究。在成人患者中，使用1%Difamilast软膏或赋形剂，每日2次；在儿童患者中，使用0.3%或1%Difamilast软膏或赋形剂，每日2次，二者均连续用药4周。两项研究均采用IGA来评估治疗效果，主要终点定义为：IGA评分为0（皮损完全清除）或1（几乎完全清除）、且相对基线水平至少改善2分的患者比例。第4周时，成人和儿童试验均达到了主要终点，与赋形剂组相比，Difamilast治疗组IGA成功率更高，差异具有统计学意义，两项试验中，并未发现重大不良事件。

综上所述，对于轻中度AD，包括整体疾病严重程度和皮肤状况评分，局部PDE-4抑制剂同时具备疗效显著与安全性良好的特点。

2.2 局部JAK抑制剂

有两项随机双盲赋形剂Ⅱ期临床对照研究评估局部JAK抑制剂Tofacitinib治疗AD患者的药效及其安全性[51]。在第一项试验中，轻中度的AD患者随机外用2%的Tofacitinib或赋形剂软膏，每日2次，持续4周。主要终点是第4周EASI评分与基线的百分比变化。4周后，与基线相比，Tofacitinib治疗组EASI评分（81.7%）比赋形剂（29.9%）改善更明显。Tofacitinib治疗组的EASI在第1周显著改善，瘙痒症状在第2日即得到改善。两组的安全性和局部耐受性大体相似。

在第二项试验中，327名日本中重度AD患者随机外用一种新的JAK抑制剂JTE-052或它的赋形剂空白软膏或他克莫司软膏（阳性对照），每日2次，持续4周[52]。主要终点是EASI评分与基线相比的百分比变化。第4周时，JTE-052（3%剂量）、赋形剂、他克莫司软膏EASI评分与基线相比，平均百分比变化分别为72.9%、12.2%和62.0%。与赋形剂组相比，JTE-052组改良的EASI评分显著降低（P＜0.001），值得注意的是，JTE-052组瘙痒评分早在第1日晚上就已降低。安全性方面，3%的JTE-052软膏耐受性良好，无明显不良反应。这两项临床试验的结果表明，通过局部给药抑制JAK受体可能是一个中重度AD治疗的潜在靶点。

2.3 芳香烃受体（AhR）调节剂

Tapinarof是一种非甾体外用制剂，代表一类独特的抗炎化合物，称为治疗性芳基烃受体（AhR）调节剂。Tapinarof活性主要通过AhR介导，AhR影响Th2细胞因子和皮肤屏障基因表达。此外，Tapinarof通过激活核因子（类红细胞2通路）显示出固有的抗氧化特性。AD局部外用治疗中已经应用了几十年的焦油提取物可能正是因为激活了AhR/核因子而产生了抗氧化作用[53]。在一项双盲、赋形剂对照、随机临床试验中，患者年龄为12～65岁，基线情况下体表面积有5%～35%受累，IGA评分为3或4[54]。主要终点包括第12周IGA评分接近或明显接近2级改善（治疗成功）；次级终点包括75%或更大比例的EASI评分改善。第12周的治疗成功率分别为53%（1%Tapinarof每日2次）、46%（1%Tapinarof每日1次）、37%（0.5%Tapinarof每日2次）、34%（0.5% Tapinarof每日1次）、24%（赋形剂每日2次）和28%（赋形剂每日1次）。虽然1%Tapinarof组的紧急不良事件发生率（93/165：56%）高于赋形剂（34/82：41%），但其强度为轻中度可耐受。

3 展望

本文总结了最近发表的关于AD治疗的临床试验。近年来，许多新的生物大分子药物和化学小分子药物在AD治疗中不断涌现。虽然Dupilumab单抗的疗效很突出，但在EASI评分改善方面，抗IL-13单抗、口服JAK1抑制剂以及局部外用PED-4抑制剂都可与Dupilumab单抗的疗效相媲美。

考虑到AD常伴随各类并发症，尤其是手部湿疹和关节性银屑病，因此，药物治疗需关注并发症方面的空白。此外，进行AD全身治疗和局部治疗组合的可行性研究，包括单个药物合用后的协同作用，这些研究都非常有价值。目前，国内有医院[55]启动“AD教育课堂”模式，应用于AD儿童患者的诊疗和近亲属的认知上，该模式的应用在提高患儿亲属对疾病的认知、患儿临床治疗及提高预后生活质量方面很有帮助。 随着AD复杂的病理生理机制不断阐明，更多的新型治疗药物问世，AD国际治疗注册工作组于2017年启动，旨在整合全球皮肤病学社区AD的光疗和系统免疫调节治疗数据，允许各国家和地区直接比较数据集，此工作组各项工作的完成和数据持续更新维护将减少国际临床试验注册数据的异质性，有助于AD药物疗效真实评价和安全性监测。