付丽红，李涓涓，张秋怡，郜维嘉，宁 婧，姚 斐△

（1. 上海中医药大学附属曙光医院，上海 201203；2. 上海中医药大学 针灸推拿学院，上海 201203；3. 上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032）

疼痛，被定义为一种与实际或潜在的组织损伤相关的不愉快的感觉和情绪体验，或与此类似的感觉和情绪体验[1]，不仅影响日常生活，甚至发展为抑郁症导致自杀等不良后果[2]。据统计，我国普通人群中慢性疼痛的发生率高达20%～50%，造成上千亿的经济损失[3]。目前，治疗多采取药物治疗方式，常见解热抗炎镇痛药、非甾体抗炎药或阿片类药物[4]。虽然临床近期疗效确切，但其易耐受的特点使远期疗效欠佳。另一方面，药物具有成瘾风险且长期服用可能引起胃出血、肝脏损害、肾脏损害、高血压等不良反应[5-6]，尤其是老人和儿童[3，7]。为寻求解决疼痛问题的最优化诊疗决策，研究者从安全、有效的角度开展了很多新型疗法，例如针刺[8]、灸法[9]、激光治疗[10]等。膏摩[11]是指将药物制成药膏作为介质涂抹于人体表面，配合以推拿以防治疾病的一种中医外治法。《圣济总录·九卷》有云：“摩与药俱，使其駃利”。膏摩疗法具有广泛适应证，运用在内、外、妇、五官科的各种有疼痛症状的疾病中[12-13]。然而，对不同种类疾病的镇痛效果的优劣尚无定论。因此，本研究通过系统评价和Meta分析的方法评价膏摩疗法治疗各种疾病痛症的安全性和有效性，以期为优化痛症患者治疗方案提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 在中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang Data）、中国科技期刊数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（CBM）、PubMed、Embase、Cochrane library、Web of Science 进行文献检索，检索年限为建库至2021 年9 月1 日。中文检索词为“膏摩”“膏摩疗法”“膏摩法”“临床”，英文检索词为“Ointment Rubbing”“Clinical”。根据各文献数据库的检索特征，采用主题词及自由词结合的方式制定不同策略。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 （1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）；（2）研究对象：主要临床表现为疼痛的患者；（3）干预措施：治疗组以膏摩疗法为主，对照组以常规护理措施或安慰剂治疗为主；（4）结局指标：有效率为主要结局指标，次要指标为视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）。

1.2.2 排除标准 （1）无法获取全文；（2）无可用数据或数据不完整的文献；（3）诊断标准及疗效评价指标不明确；（4）重复发表的文献；（5）低质量文献。

1.3 纳入文献的质量评价 由两名研究人员采用Jadad 量表[14]独立对纳入研究进行质量评价，包括随机（2 分）、双盲（2 分）、对退出和失访的处理（1 分），计分大于3 分为高质量研究。使用偏倚风险评价工具Cochrane 手册[15]评价纳入研究的偏倚风险，包括随机序列生成；分配隐藏；盲法的实施；结局数据的完整性；是否选择性报告；其他偏倚进行“低风险/不清楚/高风险”的评价。两名评价员对评价内容进行核对，存在分歧的部分与第三位研究员讨论后决策。

1.4 文献筛选与数据提取 根据制定的纳入标准和排除标准，两名研究员独立阅读文献的题目和摘要后进行第一次筛查，将初筛过后的文章进行全文阅读，筛选出符合要求的文献，提取文献标题、作者、研究对象的年龄及性别、样本量、中医病名、西医病名、作用部位、取穴方式，膏摩方的剂型和组成，治疗方式，疗程，疗效和结局评价指标等资料。整个筛选过程，两人不一致的地方与第三位研究员讨论后评定。

1.5 统计学方法 本研究利用Excel 建立数据库，使用Cochrane 协作网推荐的RevMan 5.4 软件进行分析。按照Heterogeneity I2≤50%作为异质性评价指标，当I2≤50%时，提示研究结果不存在统计学异质性，采用固定效应模型；当I2≥50%时，进行敏感性分析，排除高异质性原因后采用随机效应模型若高异质性不能排除，则或只进行结果描述。计数资料采用二分类变量，使用比值比（odds ratio，OR）作为评价指标，计量资料选用标准均数差（SMD）作为评价指标，并计算95% 可信区间，绘制漏斗图分析发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛查结果 按照检索策略检索后共得到相关文献890 篇，将文献导入Excel 筛选重复项并剔重后获得文献687 篇；通过逐一阅读题目和摘要进行初筛，排除明显不符合标准的文献598 篇，其中理论研究93 篇，综述131 篇，非随机对照实验175 篇，动物实验92 篇，非痛症107 篇；进一步阅读全文，排除无法提取相关数据的文献8 篇，低质量文献69，最终纳入12 篇文献。

2.2 纳入研究基本特征 纳入了2 项多中心研究[16-17]与10 项单中心研究[18-27]；有7 项研究参照《中医病证诊断疗效标准》作为诊断标准[16，18，20-22，24，26]，3 项参照《中药新药临床研究指导原则》[18，26-27]，3 项研究参照美国风湿病协会（American Rheumatology Association，ARA）诊断治疗标准委员会在1995 年颁布的膝骨关节炎诊断标准[21，23，26]，1 项研究参照《中西医结合妇产科学》[17]。12 项研究对照组均采用膏摩作为主要干预措施，其中一项合用了针刺[17]，一项合用了中药离子导入[17]。除1 项研究使用了西药[17]，11 项研究的膏摩方均使用了中药，1 项研究合用了维吾尔族医药[22]。12 项研究均使用了多种不同的推拿手法，使用最多的手法为按法，含10 项研究[16-18，20-24，26-27]，其次为揉法，含8 项研究[19-25，27]。具体见表1。5 项研究采用《中医病证诊断疗效标准》作为疗效标准[16，20，22，24，27]，5 项研究采用《中药新药临床研究指导原则》[17，19-21，23]，1 项研究采用《临床诊疗指南》作为疗效标准[26]，1 项研究采用日本骨科协会（Japanese Orthopaedic Association，JOA）评估治疗分数作为疗效标准[25]；所有研究都评价了疾病的有效率，6 项研究[17-18，24-27]使用视觉模拟评分法（Visual Analogue Score，VAS）作为结局指标。

表1 文献基本特征表

2.3 纳入文献质量评价结果 纳入的12 项研究经Jadad 评分评价均属于高质量文献。其中12 项研究均汇报了随机序列产生方法，主要为随机数字表法；4项研究使用单盲[19-20，22，26]，项试验描述了病例脱落情况，所有研究均未汇报分配方案隐藏方法；所有纳入研究的性别、年龄、病程等基线的比较均无统计学差异，具有可比性。具体见表2。风险偏倚评估见图2。

表2 文献基本信息表

图2 纳入文献偏倚风险示意图

2.4 主要结局指标的Meta 分析结果

2.4.1 有效率比较的Meta 分析 纳入的所有研究均报道了有效率，使用二分类变量法采集数据评价膏摩法治疗痛症的临床疗效。Meta 分析结果显示，组间无异质性（P=0.84，I2=0%），采用固定效应模型，结果显示差异有统计学意义［OR=3.42，95%CI（2.19，5.34），P＜0.000 01］。根据不同的疾病进行亚组分析，采用固定效应模型。①踝关节扭伤亚组[22，28，31]，共纳入2 项研究，组间无异质性（P=0.84，I2=0%），结果显示差异有统计学意义［OR=4.86，95%CI（1.58，14.93），P=0.006］。②膝骨关节炎亚组[23，29，32]，共纳入5 项研究，组间低异质性（P=0.37，I2=6%），结果显示差异有统计学意义［OR=2.88，95%CI（1.49，5.56），P=0.002］。③急性腰扭伤亚组、产后腰痛亚组、乳痈初期亚组、冈上肌肌腱炎亚组、颈肩综合征亚组，均仅纳入1 项研究，结果显示差异无统计学意义（P≥0.05）。见图3。

图3 有效率Meta 分析森林图

2.4.2 VAS 评分 有6 项研究[17-18，24-27]采用了VAS评分评价了膏摩对痛症的治疗效果。Meta 分析结果显示，采用随机效应模型进行合并，结果呈同质性（P＜0.45，I2=0%），差异有统计学意义［SMD=-0.67，95%CI（-0.87，-0.48），P＜0.000 01］。根据不同的疾病进行亚组分析，采用随机效应模型。①踝关节扭伤亚组[22，28，31]，共纳入1 项研究，结果显示差异有统计学意义［SMD=-0.74，95%CI（-1.16，-0.32），P=0.000 6］。②膝骨关节炎亚组[22，28，31]，共纳入2 项研究，组间低异质性（P=0.12，I2=58%），结果显示差异有统计学意义［SMD=-0.54，95%CI（-1.10，0.01），P=0.06］。③产后腰痛亚组，共纳入1 项研究，结果显示差异有统计学意义［SMD=-1.02，95%CI（-1.56，-0.48），P=0.000 2］。④急性腰扭伤亚组，共纳入1 项研究，结果显示差异有统计学意义［SMD=-0.65，95%CI（-1.08，-0.21），P=0.004］。⑤颈肩综合征亚组，共纳入1 项研究，结果显示差异有统计学意义［SMD=-0.58，95%CI（-1.06，- 0.09），P=0.02］。见图4。

图4 VAS 评分的Meta 分析森林图

2.4.3 不良反应及安全性 有7 项研究[16，22-27]报道了治疗方法的不良反应。1 项研究[24]报道了治疗组发生穿刺部位疼痛肿胀不适的不良反应，两组发生率差异无统计学意义（P＜0.05）。1 项研究[27]报道了治疗组发生不良反应，具体情况未描述，两组发生率差异无统计学意义（P＜0.05）。5 项研究[16，22-23，25-26]报道仅描述未见明显不良反应，5 项研究[17-21]未描述安全性。

2.5 发表偏倚 对纳入的10 项研究绘制漏斗图对发表偏倚进行评估，以横坐标为OR 值，纵坐标为SE［log（OR）］，结果显示膏摩治疗不同疾病痛症的有效率所绘制的漏斗图形态左右不对称发布，提示存在一定的发表偏倚的风险，见图5。

图5 发表偏倚漏斗图

3 讨论

本次研究结果显示，膏摩疗法可有效改善以痛症为主症的疾病，主要使用于骨伤科疾病与过去的研究结一致[28]。各疾病亚组分析结果的总有效率、VAS 评分均有统计学差异，证实了膏摩反应组与对照组治疗各种痛症疗效优于单一使用其它疗法。同时，报告的不良反应较少，安全性较好。本次Meta 分析纳入研究的质量较高，所以此结论对临床决策的指导有一定价值。但根据纳入研究所得漏斗图形态左右不对称，根据研究小组讨论后，此结果出现的原因与纳入痛症相关病种、膏摩所使用的的膏摩方、推拿手法的不一所造成的异质性有一定关系。不同疾病亚组的异质性未见明显异常，且疗效较好，体现了膏摩疗法对痛症运用的广泛性。由于各项研究使用的膏摩组方、推拿手法均不一致，无法分类进行亚组Meta 分析。未来的研究中，建议对膏摩优势病种的膏摩方、推拿手法进行对比研究，进一步优化膏摩疗法的临床应用。

痛症见于内外妇儿各个疾病[29-30]，产生的机制十分复杂，目前尚未完全清楚。现代研究显示一氧化氮（nitric oxide，NO）参与外周及中枢痛觉调控[31]。而膏摩可以降低大鼠血清中NO 的浓度[32]从而发生作用。另一方面，膏摩将药膏与推拿手法相结合，在经络腧穴等理论基础的指导下，作用于特定的穴位。研究显示，穴位镇痛的机制可能由肥大细胞的激活从而缓解炎症造成的疼痛有关[33]。另一方面，穴位表皮下神经纤维中辣椒素受体（TRPV1）比非穴位分布更加广泛[34]。

本研究的局限性：（1）目前开展的有关膏摩治疗痛症的高质量研究比较少，且多集中于骨伤科，偏移无法避免。（2）本研究所纳入的12 篇评价疼痛的指标比较单一，无法从多个维度判断膏摩治疗痛症的有效性。

参与痛觉机制的分子生物构成了复杂的疼痛分子网络系统[3]，目前临床干预手段并未达到满意的疗效。先秦时期就有使用膏摩治疗疾病的记录[35]。随着中医学传承与创新的进一步研究，膏摩的药物组成、优势病种、联合运用等均有扩展突破[13]。结合古今临床运用实践，进行创新性探索应用新的技术，从循证角度总结客观事实，思辨诊疗缺陷与改进方式为解决疼痛问题开拓新道路。