叶磊　冉莎　任小利　张伟　舒蕾　刘庆香

摘要：人二氢乳清酸脱氢酶（Human dihydroorotate dehydrogenase，hDHODH）是一种参与嘧啶从头合成途径的限速酶，迅速生长和分裂的细胞需要大量的从头合成嘧啶来维持其增长，因此，抑制hDHODH则可抑制嘧啶的从头合成，从而抑制细胞的快速增殖，研究表明，hDHODH可能是一个治疗癌症、移植排异、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、抗病毒等的潜在靶标。本文主要讨论hDHODH在癌症和抗病毒领域的潜在应用。

关键词：人二氢乳清酸脱氢酶;癌症;白血病;黑色素瘤;病毒

人二氢乳清酸脱氢酶（Human dihydroorotate dehydrogenase，hDHODH）将二氢乳清酸（Ldihydroorotate，DHO）转化为乳清酸（orotate，ORO），是嘧啶核苷酸从头合成途径第四步反应的关键酶，抑制hDHODH则可抑制嘧啶的从头合成，而细胞的快速增殖需要大量的从头合成嘧啶，因此可通过抑制hDHODH来阻止细胞的快速增殖，从而达到治疗癌症、移植排异、类风湿性关节炎、自身免疫性疾病、抗病毒等的目的。

1 癌症

hDHODH在DNA形成中的基本作用就是使它成为肿瘤化疗的一个理想靶标。Brown等人[1]认为阻断TNBC细胞嘧啶合成途径会阻碍他们的DNA修复能力，可使化疗时DNA损伤效应更敏感。事实上，他们将TNBC细胞暴露于阿霉素（一种常用的化疗药物）和来氟米特（hDHODH抑制剂）的混合物中，表明来氟米特对异种移植肿瘤有显著的致敏作用。这些研究提供了关键的临床前证据，由于化疗暴露而诱导的从头合成嘧啶适应性重编程可被利用，用以提高治疗TNBC的基因毒性化疗药物的抗癌活性。

p53失活是人类肿瘤发展过程中的常见事件，尽管p53肿瘤抑制因子的许多功能影响线粒体过程，但线粒体生理改变在p53反应调节中的作用仍不清楚。……