殷飞，王可武，胡琴

胃癌是每年世界范围内癌症相关死亡的主要原因之一[1]。中晚期胃癌以姑息性放化疗为主，但由于中晚期胃癌对放化疗敏感性降低、异质性增高，患者预后较差[2]，寻找预测中晚期胃癌预后标志物对评估预后和探索胃癌发生及进展的机制具有重要意义。乳酸脱氢酶是一种糖酵解酶，可催化乳酸氧化为丙酮酸，广泛存在于人体各组织中，是乳酸产生的重要介质。在多数晚期肿瘤患者中观察到乳酸脱氢酶增高[3]。有研究认为大多数癌细胞通过高速率的糖酵解进行乳酸发酵来产生能量，乳酸增高除了提供能量，还能提供肿瘤的酸性环境，促进肿瘤转移和降低机体免疫监视[4]。因此监测乳酸脱氢酶可能有助于临床评估肿瘤进展情况[5]。本研究观察中晚期胃癌姑息性化疗患者的预后与乳酸脱氢酶关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析芜湖市第二人民医院2016年1月至2019年1月收治的60例接受姑息性化疗中晚期胃癌患者的临床资料，其中男28例，女32例，年龄(57.8±4.5)岁，范围32～74岁。病例纳入标准：具有完整化疗前乳酸脱氢酶检验资料；接受姑息性化疗，且化疗前经病理及全身检查确诊为中晚期胃癌；年龄>20岁；具有完整的随访资料(门诊及住院病例，并经电话随访)；接受姑息性化疗前未接受其他胃癌相关治疗；耐受化疗；病灶均可测量。排除标准：资料不完整；存在严重心肾肝脑部基础疾病；处于妊娠状态；精神疾病、自身免疫性疾病、其他系统肿瘤。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》要求，患者及家属均对研究知情且签署研究同意书。

1.2 方法 收集患者临床资料(年龄、性别、胃癌病理类型、化疗方案、是否放疗、原发部位、是否腹膜转移、原发肿瘤直径、肿瘤分期)、乳酸脱氢酶检测结果(≤252U/L、>252U/L)、预后情况(查阅门诊及住院病例，结合电话随访)。随访截止至2020年3月，随访主要终点为死亡，次要终点为疾病进展。总生存期(OS)为截止时间或死亡时间减去首次化疗时间，无进展生存期(PFS)为截止时间或进展时间减去首次化疗时间。观察患者临床资料及乳酸脱氢酶水平与OS、PFS关系，并分析OS、PFS影响因素。

1.3 统计学处理 用SPSS 18.0版软件包进行统计分析，使用单因素及多因素Cox分析观察接受姑息性化疗胃癌患者OS、PFS影响因素，使用Kaplan-Meier法及对数秩检验观察乳酸脱氢酶水平对OS、PFS影响并绘制生存曲线。使用受试者工作特征曲线(ROC)分析乳酸脱氢酶水平对胃癌患者死亡的预测价值。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 乳酸脱氢酶对中晚期胃癌姑息性化疗患者死亡的预测价值 ROC分析显示，化疗前乳酸脱氢酶水平预测胃癌死亡的曲线下面积为0.75(P=0.002，95%CI：0.66～0.87)，截断值为284 U/L，特异度为67.8%，灵敏度为80.2%，见图1。

图1 化疗前乳酸脱氢酶水平预测中晚期胃癌患者死亡的ROC曲线

2.2 乳酸脱氢酶水平与中晚期胃癌姑息性化疗患者OS、PFS关系 随访时间为(26.5±4.8)个月，范围在13～49个月之间，中位随访时间为26个月。乳酸脱氢酶水平增高(>252 U/L，32例)患者OS、PFS少于乳酸脱氢酶正常(≤252 U/L，28例)患者，差异均有统计学意义(Log Rankχ2=5.540、7.734,P=0.019、0.005)，见图2、3。

图2 化疗前乳酸脱氢酶不同水平中晚期胃癌患者的总生存期生存曲线

图3 化疗前乳酸脱氢酶不同水平中晚期胃癌患者的无进展生存曲线

2.3 中晚期胃癌姑息性化疗患者OS影响因素分析 单因素分析显示，年龄、乳酸脱氢酶、临床分期、疗效、腹膜转移与姑息性化疗胃癌患者OS相关(P<0.05)。将上述因素作为自变量，死亡作为因变量进行多因素Cox分析，发现乳酸脱氢酶、疗效、腹膜转移是姑息性化疗胃癌患者OS的独立影响因素(P<0.05)。见表1、2。

表1 中晚期胃癌姑息性化疗患者总生存期单因素分析

2.4 胃癌患者PFS影响因素分析 单因素分析显示，乳酸脱氢酶、临床分期、疗效、腹膜转移、化疗方案与姑息性化疗胃癌患者PFS相关(P<0.05)。将上述因素作为自变量，疾病进展作为因变量进行多因素Cox分析，发现乳酸脱氢酶、疗效、腹膜转移、临床分期是姑息性化疗胃癌患者PFS的独立影响因素(P<0.05)。见表3、4。

表4 中晚期胃癌姑息性化疗患者无进展生存期多因素分析

3 讨论

对于无法切除的中晚期或转移性胃癌患者，采用姑息性化学疗法是常用的治疗手段，但预后仍较差[6]。目前胃癌姑息性化疗预后情况缺乏有效的预测标志物[7]。在癌细胞中，厌氧糖酵解是产生能量的主要代谢途径，乳酸脱氢酶是将丙酮酸转化为乳酸的关键酶，在糖酵解过程中产生的乳酸是提供肿瘤能量供给及维持适宜肿瘤生长微环境的主要物质[8]。因此，乳酸脱氢酶可作为有效的血液指标，用于肿瘤的检测和监测。最近一些研究者报道，乳酸脱氢酶似乎是预测各种恶性肿瘤(例如胰腺癌或食道鳞状细胞癌)预后的可靠指标。但是在胃癌患者中，该类报道较少[9]。

本研究证实了化疗前乳酸脱氢酶水平与接受姑息性化疗的中晚期胃癌预后密切相关，化疗前乳酸脱氢酶升高的中晚期胃癌患者预后较差，OS及PFS缩短。既往研究证实，对于不能切除和复发姑息性化疗胃癌患者，高水平的乳酸脱氢酶是独立的、较差的预后因素[10]，本研究结果与之相符。肿瘤的增殖和发展会导致某些血清酶、蛋白质和激素变化，尽管有可用的氧气水平，但癌细胞仍优先使用糖酵解的厌氧途径来满足其能量需求，这种现象被称为沃伯格效应。厌氧糖酵解实质上导致丙酮酸转化为乳酸，而乳酸脱氢酶催化糖酵解途径的最后一步，决定了三磷酸腺苷的产生。尽管心肌梗塞和肺栓塞等许多疾病都导致乳酸脱氢酶同工酶水平升高，但乳酸脱氢酶与癌症关系最密切。在胃癌中，乳酸脱氢酶增高导致患者预后更差的机制尚不清楚。研究认为，除了改变肿瘤微环境中酸碱度、降低肿瘤能量来源，乳酸脱氢酶增高可通过增高乳酸水平损害胃癌的免疫功能，使机体免疫监视能力降低[11]。而乳酸脱氢酶受体敲低可导致恶性细胞的致瘤性降低。这些研究表明，乳酸脱氢酶在致瘤和促进肿瘤进展中具有重要作用，靶向抑制乳酸脱氢酶受体可能控制肿瘤的生长和侵袭性，为癌症治疗提供一种新颖的治疗策略。

化疗前乳酸脱氢酶水平预测中胃癌死亡的曲线下面积为0.75，灵敏度较高，提示化疗前乳酸脱氢酶水平在预测中晚期胃癌中具有一定价值。外周血中乳酸脱氢酶性质稳定，检测方便，标本易获得，具有作为预后标志物的潜力。临床在治疗中晚期胃癌前可通过检测乳酸脱氢酶水平对患者病情和预后进行初步判断，对于乳酸脱氢酶增高的患者，应密切观察患者病情进展和治疗效果，及时更改治疗方案并紧密随访。本研究具有一些局限，如为回顾性研究、病例数少等，研究结果可能存在一定偏差，此外乳酸脱氢酶水平容易受到其他疾病的影响，故设计前瞻性研究并进一步完善试验设计来证实研究结果十分必要。由于进展患者病例少，本研究未分析进展程度及进展后姑息性治疗对预后影响，仍待进一步研究证实。

综上，化疗前乳酸脱氢酶升高的中晚期胃癌姑息性化疗患者预后较差，OS及PFS缩短。可通过检测化疗前乳酸脱氢酶水平初步预测中晚期胃癌姑息性化疗预后。