邵 晖，张碧华，叶爱军，邱 葵

(1.北京市宣武中医医院医疗保险办公室，北京 100050；2.北京医院药学部，国家老年医学中心，中国医学科学院老年医学研究所，北京市药物临床风险与个体化应用评价重点实验室(北京医院)，北京 100730；3.首都医科大学附属北京朝阳医院药事部，北京 100020)

参附注射液是由红参、附片提取制成的复方中药注射剂，源自宋代严用和《济生方》中的参附汤，具有回阳救逆、益气固脱的功效。现代药理学研究结果表明，该药有改善心功能、抗休克、抗心肌缺血、抗心律失常、抗缺血再灌注损伤及提高免疫功能等作用。参附注射液被列为《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(2019年版)甲类品种，据文献报道，其自1987年上市以来，已有30余年的应用历史，在临床上被广泛用于心力衰竭、休克、心肺复苏等急危重症的治疗[1-13]，并被《慢性心力衰竭中西医结合诊疗专家共识》《急性心肌梗死中西医结合诊疗指南(2018)》《心肺复苏与中西医结合急救指南》《中国严重脓毒症/脓毒性休克治疗指南(2014)》和《参附注射液急重症临床应用专家共识》等多个指南和共识推荐[14-17]，是临床治疗心力衰竭等急危重症必备的中成药。卫生技术评估(health technology assessment，HTA)是一种利用卫生经济学及循证医学手段，针对药品等卫生技术的经济属性和社会属性进行系统综合评价的方法[18]。快速HTA是基于当前已有的最佳证据进行快速分析评估及定性合成，作为一种简化的评估方法，其具有时效性高和针对性强的优点，因此可用于为包括药品在内的卫生技术的准入、使用和支付研究提供信息支持和决策依据[19]。参附注射液在临床上被普遍用于心力衰竭的治疗，但同时也需进一步开展证据拓展，提供更为丰富的循证依据。因此，本研究拟采用快速HTA的方法，对参附注射液治疗心力衰竭疾病的安全性、有效性、经济性和适用性进行综合评估，梳理总结该药在心力衰竭治疗中的临床获益及风险等相关证据信息。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型：公开发表的HTA报告、药物经济学研究和系统评价/荟萃分析(Meta分析)。

1.1.2 研究对象：急慢性心力衰竭、充血性心力衰竭和老年心力衰竭等相关疾病患者；严重程度等级不限。

1.1.3 干预措施：对照组患者采用西药常规治疗方案，观察组患者在西药常规治疗方案的基础上联合应用参附注射液；疗程和剂量不限。

1.1.4 排除标准：基础性实验研究；动物实验；非针对心力衰竭进行治疗用药的文献；同一人群资料重复研究或重复发表或的文献；无法获得全文的文献。

1.2 文献检索策略

计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、中国知网(CNKI)、万方医学网、EMBase、the Cochrane Library和PubMed等中英文数据库，同时检索国内外HTA机构官方网站及相关数据库，以“参附注射液”“shenfu injection”“shen-fu injection”和“shenfu zhusheye”等作为中英文关键词作主题检索或全文检索，检索时限为从建库至2020年12月31日。同时，辅以文献追溯的方法，追踪已检出文献的参考文献，以提高查全率。

1.3 文献分析及方法学质量评价

首先对文献进行去重，再由2位研究者依照统一的纳入与排除标准分别进行筛选及交叉比对，并统一使用预设的表格提取相关资料及数据信息。如遇分歧，则与第3位研究者协商解决。采用AMSTAR 2量表评估系统评价/Meta分析的方法学质量。

1.4 证据分析与合成

采用定性描述的方法，对纳入的文献及研究进行分析汇总，并得出相关结论。

2 结果

2.1 文献筛选流程与结果

通过检索得到296篇文献，进行去重、阅读摘要初筛及阅读全文复筛后，最终纳入的文献共14篇，见图1。其中，13篇为系统评价/Meta分析，仅有1篇药物经济学研究，未纳入HTA报告。

图1 文献筛选流程与结果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 纳入文献的基本特征与质量评价

本研究纳入的14篇文献[1-13，20]中，针对慢性心力衰竭的文献有7篇，针对急性心力衰竭的文献有3篇，针对充血性心力衰竭的文献有1篇，针对心肌梗死伴心力衰竭的文献有1篇，针对老年心力衰竭的文献有1篇，针对参附注射液治疗心力衰竭的药物经济学研究文献有1篇。临床疗效评价相关指标较多，主要涉及临床有效率、中医证候积分、脑钠肽(BNP)、左心室射血分数(LVEF)、心输出量、N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、6 min步行距离(6MWT)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、左心室短轴缩短率(LVFS)、再入院率和死亡率等。各项研究主要以药品不良反应发生率作为安全性评价指标。

对纳入的13篇系统评价/Meta分析文献采用AMSTAR 2量表进行质量评分，结果显示，文献质量评级均较低，所纳入的文献均存在1个以上的关键条目不符合。部分文献存在的问题还包括检索策略描述不详尽、存在一定程度的发表偏倚、纳入研究的数据选择和提取重复性差、纳入研究的数据信息未以图表的形式列出等问题。

纳入的13篇系统评价/Meta分析的基本特征与质量评价见表1。

表1 纳入的13篇系统评价/Meta分析的基本特征与质量评价Tab 1 General characteristics and quality evaluation of 14 included systematic reviews/Meta-analysis

2.3 分析结果

2.3.1 有效性评价：(1)临床有效率。纳入的13篇系统评价/Meta分析中，有12篇[1-2，4-13]评价了参附注射液治疗心力衰竭的临床综合疗效，结果均显示，参附注射液联合西药常规治疗的有效率高于单纯使用西药常规治疗，且差异具有统计学意义(P<0.05)。(2)中医证候积分。纳入的3篇系统评价/Meta分析[1，3，5]描述了中医证候积分及证候疗效改善情况，结果显示，与单纯使用西药常规治疗比较，参附注射液联合西药常规治疗可显著改善中医证候积分，差异有统计学意义(P<0.000 1)。(3)BNP水平。纳入的9篇系统评价/Meta分析[1-5，7，9，11-12]的结局指标中均含有BNP水平，结果显示，与单纯使用西药常规治疗比较，参附注射液联合西药常规治疗组患者的BNP水平显著降低，差异有统计学意义(P<0.05)。(4)LVEF水平。纳入的10篇系统评价/Meta分析[1-5，7，9-12]的结局指标中均含有LVEF水平，结果显示，与单纯使用西药常规治疗比较，参附注射液联合西药常规治疗在提高LVEF水平方面具有显著优势，差异有统计学意义(P<0.05)。(5)心输出量。纳入的2篇系统评价/Meta分析[2，4]的结局指标中含有心输出量，结果显示，联合应用参附注射液可提高心输出量，改善心脏泵血功能，与单纯使用西药常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(6)NT-proBNP水平。纳入的3篇系统评价/Meta分析[1，5，9]评价了参附注射液对于心力衰竭患者NT-proBNP水平的影响，结果均显示，联合应用参附注射液有助于降低心力衰竭患者NT-proBNP水平，与单纯使用西药常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(7)6MWT。纳入的5篇系统评价/Meta分析[6，9-12]评价了参附注射液对于心力衰竭患者6MWT的影响，结果均显示，联合应用参附注射液可明显提高6MWT，与单纯使用西药常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.05)。(8)LVEDD水平。纳入的3篇系统评价/Meta分析[3，10-11]的结局指标中含有LVEDD水平，其中2篇的研究结果显示，参附注射液联合西药常规治疗对LVEDD的减小有较为明显的正性作用，与单纯使用西药常规治疗比较，差异有统计学意义(P<0.001)；1篇的结论为参附注射液联合西药常规治疗改善LVEDD的效果与单纯使用西药常规治疗比较，差异无统计学意义(P>0.05)。(9)LVFS水平。1篇系统评价/Meta分析[1]的结果显示，与单纯使用西药常规治疗比较，参附注射液联合西药常规治疗组患者的LVFS水平变化更明显，差异有统计学意义(P<0.000 01)。(10)再入院率。1篇系统评价/Meta分析[6]结果显示，与单纯使用西药常规治疗比较，联合应用参附注射液能够显著降低心力衰竭患者的再入院率，差异有统计学意义(P<0.05)。(11)死亡率。纳入的3篇系统评价/Meta分析[1，2，6]报告了死亡率，其中1篇[2]报告了院内死亡率，结果显示，联合应用参附注射液患者的院内死亡率显著低于单纯使用西药常规治疗的患者，差异有统计学意义(P<0.000 1)；另2篇[1，6]跟踪了随访死亡率，结果显示，两组患者随访死亡率的差异无统计学意义(P>0.05)。

2.3.2 安全性评价：纳入的13篇系统评价/Meta分析中，有7篇[1，3-4，8，10-12]报告了安全性相关指标，结果显示，参附注射液用药期间未观察到严重不良反应，且观察组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。其中4篇未提及明确的不良反应，仅有3篇[1，4，11]对不良反应进行了单项列举及症状描述，包括“头晕、皮疹、寒冷、烦躁、燥热和失眠”等。这也与研究纳入的文献质量较低，对不良反应事件报道较少有关。

2.3.3 经济性评价：药物经济学研究方面，北京大学中国卫生经济学研究中心刘国恩课题组[20]采用决策树模型，对参附注射液治疗心力衰竭进行了药物经济学评价，结果表明，相对于西药常规治疗方案，联合应用参附注射液治疗心力衰竭效果更好，质量调整生命年(quality-adjusted life yuars，QALY)更高，且节约了医疗费用；根据世界卫生组织对QALY的界定，认为该治疗方案为绝对优势方案，其中7 d疗程方案的经济性更优于14 d疗程方案。

2.3.4 纳入文献的方法学质量评价：通过采用AMSTAR 2量表对13篇系统评价/Meta分析进行质量评分，结果显示，纳入文献的质量评级均较低，得分最高为10.5分，最低为6分，平均得分8.42分。存在的问题主要包括缺乏前期设计方案，未能对研究计划书进行注册或审核；未在纳入标准中对研究类型的选择标准及原因进行说明；未提供文献排除清单与排除原因；未报告所纳入的研究是否有基金赞助；未报告潜在的利益冲突来源，包括研究资金来源及是否存在专业利益冲突；部分研究未评估偏倚风险对Meta分析结果的影响(仅2篇文献[1-2]分别采用漏斗图和Egger检验对纳入研究进行了发表偏倚评估)。

3 讨论

心力衰竭是由心脏结构性或功能性疾病所导致的一种临床综合征，是临床常见的危重症，且预后较差，其死亡率和再入院率均居高不下。《中国心力衰竭诊断和治疗指南(2018)》指出，我国35～74岁人群心力衰竭患病率为0.9%，且随着年龄增高，心力衰竭的患病率显著升高。随着我国人口老龄化的加剧，心力衰竭患病人群也将呈现持续增长趋势。在心力衰竭的防治过程中，中医药因多靶点、多途径的作用特点，对于改善临床症状、提高疗效和降低再入院率等具有独到优势，其临床疗效在《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[21]和《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》[22]中均有所论述。参附注射液作为临床常用中药注射剂，在临床上用于心力衰竭的辅助治疗，并积累了大量的临床数据，也有一系列针对参附注射液治疗心力衰竭的系统评价及药物经济学研究。为快速评价参附注射液治疗心力衰竭的安全性、有效性、经济性和适用性，本研究采用快速HTA的方法，对参附注射液治疗心力衰竭的研究资料进行了全面文献检索，并对相关证据进行了归纳分析。相关的安全性、有效性证据来源于13项系统评价/Meta分析，经济性证据来源于1篇参附注射液治疗心力衰竭的成本-效果分析文献。本次评估纳入的研究包括了急慢性心力衰竭、充血性心力衰竭、心肌梗死伴心力衰竭和老年心力衰竭等患者。汇总分析结果后发现，参附注射液联合西药常规方案治疗心力衰竭，可有效改善患者的临床症状，提高生活质量，并可能进一步降低心血管事件的发生概率，在提高临床有效率、改善中医证候积分、降低BNP水平、提高LVEF水平、增加心输出量、改善心脏泵血功能、降低NT-proBNP水平、提高6MWT、改善LVFS水平和降低再入院率等方面具有普遍的优势，但在减小LVEDD、降低死亡率等方面的研究结论不一致。

在安全性研究方面，纳入的各项研究结果均显示参附注射液用药期间未见严重不良反应发生，观察组与对照组患者不良反应发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。广东省药品不良反应中心曾对参附注射液开展上市后安全性集中监测，进行了大样本、多中心、非干预的真实世界研究，共收集全国28家医院的30 106份病例调查表，数据显示，其药品不良反应发生率为0.76‰，属“罕见”不良反应，且状态均为“一般”，无“严重”不良反应/事件，停药、减量或对症处理后其不良反应相关症状可好转或痊愈，表明参附注射液具有较好的安全性[23]。在药物经济学研究方面，1篇文献[20]采用决策树模型进行了药物经济学评价，结果表明，联合应用参附注射液治疗心力衰竭的效果较单纯使用西药常规治疗更好，QALY更高，节约了医疗费用，认为该方案为绝对优势方案，其中7 d疗程方案的经济性更优于14 d疗程方案。

本次纳入的各项研究一致性相对较好，但也存在循证证据评价方法学质量不高、证据等级普遍偏低等问题，且研究中的疗效评价以临床症状及理化指标为主，缺乏随访观察数据，未能监测参附注射液联合西药常规治疗方案对心力衰竭患者长期心血管事件的影响。同时，各研究普遍对不良反应的关注和报道较少。因此，建议在今后的相关临床研究中注重盲法的设计，加强长期随访观察及对相关不良事件的监测与规范上报。此外，在进行成本-效果分析时，由于目前国内尚缺少相关大型临床研究，其成本数据主要源自医保，而医保数据中又缺乏效果指标，因而可能对成本-效果分析的结果产生影响。因此，有待于未来持续开展更加规范化的临床研究，并大力加强相关的药物经济学研究，以便为参附注射液等中药注射剂在临床的合理应用提供参考依据。