宋 云 赵 伟 郑梅梅 殷 昊 孙丽丽 唐吉友 陈 旭

阿尔茨海默病(AD)的主要临床表现之一是认知障碍，而其产生的可能原因或机制涉及多个方面。睡眠作为影响认知功能的重要因素可能参与AD认知障碍的形成过程[1]。睡眠障碍不仅直接产生一系列病理生理改变而导致认知障碍，还间接导致嗜睡、精神症状等引发认知损坏[2]。食欲素A(Orexin-A，OXA)作为参与睡眠-觉醒过程中的重要神经肽，在AD的认知障碍形成中同样扮演重要作用[3,4]。国内外临床研究曾对此做过相关报道，但未考虑AD伴发的嗜睡或精神症状等重要因素[5～7]。为弥补上述局限设计了本研究，旨在探讨AD患者OXA与睡眠质量、嗜睡状况及认知功能的相关性及其变化情况对它们的影响。

1 对象与方法

1.1 对象 选取 2016年1月～2019年12月在山东省千佛山医院神经内科和山东省精神卫生中心就诊的 60 例AD 患者作为病例组。纳入标准：轻中度AD的诊断符合美国国立老化研究所(National Institute of Aging，NIA)和阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association，AA)2011年共同修订的核心标准[8]；发病年龄 65 岁以上；初中以上文化程度，视力、听力基本正常，能够完成认知功能检查；入组前未曾接受任何抗痴呆、抗精神病及苯二氮类药的治疗。排除标准：其他类型痴呆患者或全瘫患者；合并有可能导致睡眠障碍的其他疾病或其他精神疾病；合并严重不稳定的躯体疾病。在临近小区招募 60 名与病例组患者的性别、年龄、受教育年限相匹配的普通志愿者1∶1配对。入组标准：初中以上文化，简明精神状态检查量表(Mini-Mental State Examination, MMSE)评分≥ 24 分；视力、听力基本正常，能够完成认知功能检查；目前无严重躯体疾病；无精神疾病史。病例组和对照组平均年龄(74.02±6.45)岁，受教育年限(10.50±3.20)年。病例组入组60例，其中男27例，女33例；痴呆家族史7例，吸烟史8例，高血压21例，冠心病14例，糖尿病28例；对照组入组60名，男27名，女33名，痴呆家族史5名，吸烟史10名，高血压17名，冠心病12名，糖尿病20名。两组在痴呆家族史、吸烟史、高血压、冠心病及糖尿病史方面比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究经山东省千佛山医院伦理委员会审查并批准，批件号为2015伦审字第S078号。

1.2 方法

1.2.1 调查工具 (1)应用自制调查表收集一般人口学及病史资料，包括：年龄、性别、痴呆家族史、吸烟史(既往有日均吸烟≥10支且持续1年或以上)、躯体疾病情况等。其中躯体疾病情况中，高血压的诊断符合1 周内测量收缩压≥ 140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)或舒张压≥ 90 mm Hg；冠心病的诊断符合既往被诊断为冠心病，正在服用抗冠心病药物或心电图发现异常并伴有相应的临床症状；糖尿病的诊断符合1999年世界卫生组织(WHO)标准，即至少两次随机血糖>11.1 mmol/L 或空腹血糖>7.0 mmol/L。(2)应用神经精神科问卷知情者中文版(Neuropsychiatric Inventory-Questionnaire, NPI-Q)[9]评估患者的精神症状，包括12项：妄想、幻觉、激越/攻击行为、抑郁/心境恶劣、焦虑、情感高涨/欣快、情感淡漠/漠不关心、脱抑制、易激惹/情绪不稳、异常的运动行为、夜间行为与睡眠障碍、食欲/进食异常。NPI-Q总分(0～36分)是12项症状严重程度得分之和，分数越高代表精神行为症状越严重。(3)应用匹兹堡睡眠质量指数(Pittsburgh Sleep Quality Index ,PSQI)评估两组的睡眠质量，包括睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物使用以及日间功能障碍，共7项。总分越高，其睡眠质量越差。(4)应用修订版艾普沃斯嗜睡量表(modified Epworth Sleepiness Scale，mESS)评估两组日间嗜睡状况。其包含8项，修订版针对原版中在中国不适合项目进行了修改以适应国内情况，同样具有良好的信效度[10]。(5)应用MMSE评估两组的认知功能，包括定向力、注意和计算力、记忆力、回忆能力、执行力、命名、重复、阅读、表达及绘图。其总分为30分，初中或以上文化程度的MMSE<24分时表示存在认知功能损害。

1.2.2 调查方法 两组受试者入组完成一般资料采集后，进行基线的访视，包括：体格检查、常规实验室及特殊检查、OXA的测定、NPI-Q、PSQI、mESS和MMSE评价；病例组第2次访视在基线后的(365+14)d完成，包括：体格检查、常规实验室及特殊检查、OXA的测定、NPI-Q、PSQI、mESS和MMSE。所有量表的评估由事前经过统一培训的3位精神科或神经内科医师完成，均采用统一的指导语进行。参与量表评估的3位医师均经过量表的一致性检验。

1.2.3 血浆OXA测定方法 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血浆OXA水平。早7：00～8：00抽取受试者空腹静脉血3～5 ml，4 ℃下3 000 r/min离心20 min，吸取50 μl上清液-70 ℃储存备测。测定由上海贤绵生物科技有限公司完成，每个血样均测定2次，以算数平均值作为最终测定结果。随机抽取5%的样本复测进行质量控制。所有OXA检测样本复测发现，结果相关度r=0.94。

1.2.4 药物治疗方法 病例组在完成基线访视后接受多奈哌齐的开放性治疗，由经治医师根据患者个体情况确定药物剂量，抗精神病药的选择限于利培酮、喹硫平两种，苯二氮类药的选择限于艾司唑仑、阿普唑仑两种。治疗中对出现的不良事件进行及时记录及评估，评估后不适宜者及撤销知情同意者均脱落。

1.2.5 统计学方法 应用SPSS 19.0进行数据录入、汇总和分析。其中包括一般性描述，符合或近似符合正态分布的计量资料以均数±标准差表示；组间比较应用配对样本t检验进行；多组间则应用单因素方差分析，其中的两两比较采用 LSD检验。对不符合正态分布的两个连续变量的相关性采用Spearman相关分析。计数资料组间比较采用卡方检验或秩和检验。多因素分析则采用条件Logistic分析。所有检验水平为α=0.05。

2 结果

2.1 两组不同时期OXA、NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE比较 病例组和对照组基线时及病例组治疗1年后OXA、NPI-Q、PSQI、MMSE比较差异均有统计学意义(P<0.05)。进一步两两比较结果显示，基线时病例组OXA、NPI-Q、PSQI高于对照组，而MMSE低于对照组(P<0.05)。病例组治疗1年后OXA、NPI-Q均高于对照组，而MMSE仍低于对照组(P<0.05)。病例组治疗1年后OXA、PSQI、MMSE均低于病例组基线时水平(P<0.05)。见表1。

表1 两组不同时期OXA、NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE比较

2.2 AD形成的多因素Logistic回归分析 以是否患AD为因变量，以是否存在痴呆家族史、吸烟史、高血压、冠心病、糖尿病及基线时OXA水平、PSQI、mESS和MMSE得分作为自变量进行Logistic回归分析(向前LR法)，发现OXA水平是AD的危险因素，而MMSE得分则是AD的保护性因素(P<0.05)。该方程有意义(χ2=34.05,R2=0.66)。见表2。

表2 影响AD形成的Logistic回归分析

2.3 病例组1年后各指标变化情况分析 病例组共有49例接受治疗并完成随访，失访11例(18.33%)，其中未能取得联系5例、拒绝复诊3例、脱落2例、移居外地1例。对病例组OXA变化情况(OXA变化=OXA基线-OXA治疗1年后)与NPI-Q、PSQI、mESS、MMSE变化情况(同OXA变化情况的计算方法)进行Spearman相关性分析发现：病例组OXA的变化与NPI-Q、PSQI、mESS的变化及使用抗精神病药呈正相关(r1=0.70、r2=0.75、r3=0.47、r4=0.46，P<0.01)，而与使用苯二氮类药、MMSE的变化呈负相关(r1=-0.33、r2=-0.67，P<0.01)。将MMSE的变化作为因变量，对其进行二元赋值(当MMSE变化≤0时，即1年后MMSE改善或未变化时Y=1；否则Y=0)，以年龄、性别、受教育年限、是否存在痴呆家族史及吸烟史、是否合并高血压、冠心病、糖尿病和OXA、NPI-Q、PSQI、mESS的变化作为自变量，进行Logistic回归分析(向前LR法)，发现年龄大是MMSE改善的危险因素，而OXA的变化是MMSE改善的保护因素。该方程有意义(χ2=40.89,R2=0.28)。见表3。

表3 影响1年后MMSE变化的Logistic回归分析

3 讨论

Orexin能神经参与AD的病理生理改变过程中。本研究发现AD患者外周血OXA水平高于普通健康人，与既往的研究一致[3,7,11]。这可能与AD的基本病理改变同样造成了Orexin神经损伤，进而导致反馈性OXA分泌增多有关。因Orexin能神经在睡眠-觉醒及昼夜节律调节、昼间觉醒维持中起到重要作用，OXA的增高不仅导致入睡困难、干扰慢波睡眠和快速眼动睡眠的时长导致睡眠质量下降，还可以增加夜间觉醒次数导致睡眠片段化。上述情况会直接导致AD患者睡眠障碍和昼间嗜睡的加重，还可以导致AD患者的Aβ、Tau蛋白等的增多[11]，并加重认知损害。

AD患者的嗜睡状况较普通健康老年人严重[12]，可能与其常伴发夜间睡眠障碍而导致昼间嗜睡有关。同时本研究还发现嗜睡的变化情况与OXA的变化呈正相关。这可能与Orexin调控睡眠-觉醒和昼夜节律的生理功能有关[13]。

精神症状是AD的常见症状，也是导致AD就诊的最主要症状之一[14]。目前尚未发现OXA有直接导致精神症状的证据，但发现OXA的上升与精神症状的加重相关[15]。这与本研究所发现OXA变化与NIP-Q变化及抗精神病药使用有关相一致。其可能的机制是OXA通过对睡眠节律、昼夜节律等的调节而间接影响精神症状的变化，并影响抗精神病药的治疗效果。

AD的认知障碍是临床主要表现也是其导致社会功能、生活能力下降的最直接最主要原因，因而也是临床治疗的最核心问题。本研究对AD的1年后随访发现治疗后其认知功能有所改善，但仍低于对照组。这与国内外研究结论相一致[16～18]，也证实药物治疗效果是相对有限的[19]。本研究中发现随着OXA的降低，MMSE能相对维持或略有改善，且在一定程度上OXA降低幅度越大，认知障碍进一步严重的程度越小。这可能是因为OXA的下降在一定程度上反映了患者睡眠质量、嗜睡情况的改善，且这些改善有利于认知功能的保护。这为今后AD治疗药物的开发提供了新的思路[20]。

综上，本研究对OXA水平与AD的精神症状、睡眠质量、嗜睡和认知功能的关系进行了初步的探讨，但由于样本量小、认知评估工具较单一、OXA测定的连续性欠佳等限制，还有待进一步的研究补充。