杜亚婷，周婷

（1.北京市昌平区妇幼保健院，北京 102200；2.北京市昌平区医院，北京 102200）

0 引言

VLCADD 是由于细胞线粒体内脂肪酸β 氧化中关键酶-极长链酰基辅酶脱氢酶基因突变所致的常染色体隐性遗传病，是婴儿期潜在猝死性疾病之一[1-2]。新生儿疾病筛查显示此疾病在各国的发生率有明显差异：澳大利亚为1/31500，德国为1/125000，英国为1/42500。上海市儿科医学研究所对约80 万新生儿进行质谱遗传代谢病筛查并未发现VLCADD 患者，但实际上临床遗传代谢病患儿中仍有VLCADD 患者[3]。现对我辖区2019 年出生的1 例严重早发型VLCADD 患儿的临床资料进行回顾性分析。

1 临床资料

患儿，女，1 天19 小时，自然分娩，产程顺利，体重3400g，身长50cm，Apgar 评分均10 分，新生儿出生后予乙肝疫苗注射，过程顺利。生后1天新生儿查体未见明显异常，吃奶好，吸吮有力，呼吸平稳，予卡介苗注射，过程顺利。患儿出生第2 天，7:00 人工喂养1 次，无漾奶及呛咳。晨08:05 突发口唇青紫，反应弱，家属立即通知产科护士和医生，即刻予清理呼吸道，触觉刺激，听诊心率56 次/分，测快速血糖1.2mmol/L，同时通知儿科医师、麻醉科医师、妇产科三线主任医师到场，并迅速将新生儿推入产房放至抢救辐射台上，摆正体位，清理呼吸道，气囊正压给氧，开放静脉通路，给予10%葡萄糖溶液6mL静推，30 秒后评估心率＜60 次/ 分，无自主呼吸，予气管插管同时配合胸外按压，经皮血氧饱和度60%～70%，通知市级危重新生儿转会诊医院专家前来参与抢救，同时向患儿家属交待病情。经上述处理后患儿心率无回升，无自主呼吸，予1 ∶10000 肾上腺素1mL 快速静脉推注，同时继续气管插管正压给氧配合胸外按压，期间心率有所回升，最高达110 次/分，患儿无自主呼吸，08:40 复测快速血糖6.4mmol/L，血气分析结果回报明显异常（表1），血生化结果回报明显异常（表2），床旁胸片未见明显异常。持续气管插管正压通气及胸外按压期间间断给予肾上腺素1mL 静脉推注，患儿心率仍不能稳定，至09:06 患儿心率消失，持续气管插管正压通气及胸外按压，给予肾上腺素后仍无好转，患儿无生命迹象，征求患儿家属意愿，家属同意放弃抢救。09:36 宣布患儿死亡。经患儿家属同意，将患儿外周血送至市新生儿疾病筛查中心进行串联质谱和基因检测。干血滤纸片串联质谱检测分析报告：极长链酰基肉碱增高，提示极长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症（表3）。

表1 患儿抢救过程血气检查结果

表2 抢救过程中其他辅助检查检查结果

表3 干血滤纸片氨基酸及酰基肉碱谱分析（uMOL/L）

基因检测结果：本次在受检者白细胞DNA 的ACADVL 基因上检出致病变异和疑似致病变异：C1332+1G ＞C 和C857_865del（p.286_289del），分别遗传自父亲和母亲。ACADVL 基因突变会导致极长链酰基辅酶辅酶A 缺乏症，此疾病与受检者表型相符，且两变异符合隐性遗传模式，因此判断与先证者表型相关。

患儿c.1332+1G＞C 变异表示ACADVL 基因上CDS 区的第1332 号核苷酸下游紧邻的内含子区域（即13 号内含子）的第一个核苷酸由G 突变为C，此变异为经典剪接变异，此变异虽未发现相关临床报道，但Clinvar 数据库有位于同一内含子区域的另一剪接变异c.1332-2A ＞T,将其判断为疑似致病变异。c.857-865del（p.286_289del）变异表示ACADVL 基因上CDS 区的857 号至865号共9 个碱基出现缺失，导致编码的286 号至289 号密码子缺失，此变异虽未见临床报道，但其相同位置的另一变异（c.865G＞A，p.G289R）位点曾在多个VLCADD 新筛阳性患儿中有检出。

一代测序证实本次检出的C857_865del（p.286_289del）变异遗传自母亲，剪接变异C1332+1G ＞C 遗传自父亲，证实两者在同源染色体上为反式排列，符合VLCADD 疾病的隐性遗传模式，见图1、图2。

图1 先证者GPD-B1830257峰图在ACADVL基因上检测出杂合c.1332+1G＞C变异

图2 先证者GPD-B1830257峰图在ACADVL基因上检测出杂合c.857_865变异

2 讨论

极长链酰基辅酶A 脱氢酶缺乏症最早由Bertrand、Aoyama 等于1993 年首次报道[4]。极长链酰基辅酶A 脱氢酶存在于人体心肌、骨骼肌、肝脏、成纤维细胞等组织，是线粒体内β 氧化的关键酶，催化脂酰基辅酶A 脱氢，产生的氢原子进入线粒体呼吸链进行氧化磷酸化产生ATP，为心肌和骨骼肌提供能量来源。极长链酰基辅酶A脱氢酶缺陷可致体内长链脂肪酸代谢障碍，不能供能，且在心肌、骨骼肌及肝脏等组织中堆积，产生毒性作用，引起一系列临床症状、体征及生化改变[5]。VLCADD 是常染色体隐性遗传的脂肪酸代谢障碍疾病，早期临床表现缺乏特异性，诊断主要依靠血串联质谱和基因分析结合临床加其他检查。在临床上根据严重程度可分为三种亚型：最常见的是严重早发型，新生儿和婴儿早期发病，通常在出生第一天即可发病，常有心肌受累，患儿病死率高，表现为低酮性低血糖、肝肿大、瑞氏综合征、新生儿猝死、肥厚型和扩张型心肌病、心包积液、心律失常、肌酸激酶水平升高。另两类为轻型：包括婴儿后期或儿童发病的肝型和青少年或成人发病的肌病型。VLCADD 患儿的串联质谱检测结果会显示多种长链酰基肉碱谱升高，其中以肉蔻烯酰基肉酰（C14:1）升高显著。

本例患儿低血糖、酸中毒、肝肾功能及心肌酶异常，病情进展迅速突发死亡，C14:1 显著升高等临床特点与上述严重早发型VLCADD 相符。诊断VLCADD 有赖于血串联质谱分析，以肉豆蔻烯酰基肉碱（C14 ∶1）升高作为诊断VLCADD 的重要指标，若C14:1 达1umol/L 即可诊断。基因分析也是确诊VLCADD 的金标准。本例患儿C14:1达到2.03umol/L，长链酰基肉碱C14-C18 均升高，基因检测发现致病突变。

VLCADD 的治疗主要包括低脂饮食，补充中链三酰甘油、左旋肉碱和避免空腹。对不明原因的反复呕吐、肝功能、心肌酶异常,特别是出现低酮性低血糖时要尽早进行遗传代谢病筛查,尤其在疾病发生的急性期,若高度怀疑不能明确诊断时可反复多次送检[6]。早期诊断和治疗对于改善VLCADD 患儿的预后意义重大。

VLCADD 遵循常染色体隐性遗传，致病基因为VLCADD，已有100 余种基因突变类型被报道[7]。错义突变为主要的突变类型,但无热点基因,无义突变可导致VLCAD 完全失去活性,而错义突变或单个氨基酸的缺失可使VLCAD 留有残余部分酶活性,症状较轻。基因型和临床表型之间的关系已被阐明。本例患儿的父母再生育患儿的风险概率为1/4（25%），有50%的概率生出无症状的携带者，有25%的概率生出完全正常的孩子，产前基因诊断对于本例患儿父母具有重要的意义，可从一定程度上避免患儿的再度出生。作为产儿科医务人员和儿童保健工人员应加强对此类疾病的认识，做好健康宣教工作，发展串联质谱技术和基因检测技术应用于新生儿疾病筛查，为患儿早期得到诊断、干预赢得宝贵的时间，从而挽救患儿生命。