解传滨，杨 涛，王子申，方春锋，徐寿平，曹 林，曲宝林*

（1.解放军总医院第一医学中心放射治疗科，北京100853；2.一洲肿瘤医院放射治疗科，河北涿州072550）

0 引言

全中枢照射（cranio spinal irradiation，CSI）在中枢神经系统恶性肿瘤的治疗中起着至关重要的作用[1]。由于CSI靶区贯穿整个人体中枢轴区域，照射范围较大，患者极易出现较大毒副反应，因此，在保证靶区接受足够剂量照射的同时如何进一步降低各正常器官的受量以减轻毒副反应成为临床研究的重点[2]。近年来，螺旋断层放疗（helical tomotherapy，HT）和容积旋转调强放疗（volumetric modulated arc therapy，VMAT）因具有较好的剂量学特性在CSI中得到了较广泛的临床应用[3-4]。而随着质子主动扫描技术的发展，质子调强放疗（intensity modulated proton therapy，IMPT）技术的应用也越来越广泛。由于质子束特殊的物理特性和近乎为零的出射剂量，在保证剂量实施精度的同时减少了次生粒子的污染，最大可能地保护了正常器官，有效降低了相关辐射诱发次生癌症的风险[5]，因此IMPT技术为质子束安全有效实施CSI带来了可能[6-7]，并成为许多癌症中心实施儿科患者CSI的首选治疗方式[8-9]。本研究通过比较IMPT与HT、VMAT 2种光子旋转调强放疗技术实施CSI的剂量学差异，为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

随机选取2017年6月至2019年8月在我院放射治疗科接受CSI的12例男性患者的临床资料，年龄3～24岁，中位年龄15.5岁。所选患者均不需局部加量，考虑到女性患者存在卵巢保护问题，对于计划设计有着特殊的要求[10]，因此不作为本研究的入组对象，除此之外无其他特异排除标准。

1.2 体位固定及CT模拟定位

所有患者均采用仰卧位头肩膜、体膜与头体一体式体位固定板固定[11]，在自由呼吸状态下使用德国SIEMENS公司大孔径CT行定位扫描，扫描范围自头顶至股骨上段，扫描层厚为5 mm。

1.3 靶区定义及处方剂量

应用Pinnacle 9.1计划系统勾画全脑全脊髓临床靶区（clinical target volume，CTV），在CTV基础上外放5 mm定义为计划靶区（planning target volume，PTV），危及器官（organ at risk，OAR）包括晶体、眼球、腮腺、口腔、胃、肺、心脏、肝脏、肾脏、小肠等，将皮肤轮廓减去PTV定义为正常组织（normal tissue，NT）。处方剂量为36 Gy/20次。

1.4 计划设计

对所有病例均分别设计VMAT、HT及IMPT 3种放疗计划，并定义为VMAT组、HT组及IMPT组。其中，HT计划设计采用Hi.Art 5.1.4计划系统（Accuray公司，美国），计算网格选择Fine，射野宽度（field width，FW）设置为5.0 cm，螺距设置为0.43，调制因子（modulation factor，MF）设置为2.0。VMAT计划设计应用Eclipse 10.0计划系统，采用Clinac iX直线加速器（Varian公司，美国）6 MV的X射线多中心射野衔接优化的方式，根据靶区长度设置2～3个中心。为保护晶体，全脑靶区采用180°~30°和330°~181°照射弧，脊髓靶区采用180°~120°和240°~181°照射弧[12]，相邻中心射野重叠长度＞3 cm，以避免射野衔接处剂量冷热点的出现。IMPT计划设计采用RayStation 7.0计划系统（RaySearch公司，瑞典），在全脑和上段脊髓区域设置一个照射中心，中段和下段脊髓区域设置1~2个照射中心，射野均采用180°后前野设置，相邻中心射野重叠长度＞6 cm并采用梯度优化的方式以降低射野衔接区域实施剂量的不确定度[12]，以CTV为基础设置摆位不确定度各向0.5 cm、射程不确定度3.5%进行鲁棒优化。

1.5 计划评估

通过等剂量曲线分布及剂量体积直方图（dose volume histogram，DVH）评估各计划的剂量学特点，通过DVH读取3组计划的靶区和OAR剂量学参数并进行统计分析。

靶区剂量评价指标包括：（1）靶区剂量D95、近似最大剂量D2、近似最小剂量D98和平均剂量Dmean。（2）靶区剂量均匀性指数（homogeneity index，HI）。HI=（D2-D98）÷Dmean，HI值越接近0，表明靶区剂量的均匀性越好。（3）靶区剂量适形度指数（conformity index，CI）。CI=VPTVt×VPTVt÷（VPTV×Vt）。式中，VPTVt为处方剂量覆盖靶区的体积，VPTV为靶区体积，Vt为处方剂量的体积。CI值越接近1，表明靶区适形度越高[13]。

OAR剂量评价指标包括：最大剂量Dmax、Dmean以及相关器官的V5、V10、V20等。

1.6 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件对各数据进行统计学分析。检验样本数据是否服从正态分布，若满足正态分布，3组数据采用配对样本t检验进行比较分析，结果用均数±标准差（±s）表示；若不满足正态分布，则采用非参数秩和检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 等剂量曲线及DVH评估

通过对等剂量曲线分布评估发现，3组计划均实现处方剂量对靶区的较好覆盖，VMAT组与HT组得到了近乎相当的等剂量曲线分布，而采用后前野照射的IMPT组在全中枢靶区的出射端躯干内几乎无剂量沉积，对于NT的保护体现出明显优势，如图1所示。对DVH进行评估发现，3组计划靶区处方剂量体积均在95%以上，且实现了较好的靶区剂量均匀性。对于正常器官的保护上，IMPT组显著降低了各OAR低剂量照射的体积，如图2所示。

图1 同一患者3组计划等剂量曲线分布图

2.2 靶区剂量学参数比较

VMAT、HT、IMPT 3组计划的剂量分布均能满足靶区处方剂量的要求，其中VMAT组与HT组的D95分别为（36.04±0.24）、（36.12±0.10）Gy，均高于IMPT组的（35.04±0.17）Gy；对于D2、Dmean2种指标，IMPT组略优于2种光子旋转调强放疗组，且仅HT组与IMPT组的Dmean比较差异无统计学意义，而3组的D98比较差异均无统计学意义。VMAT、HT、IMPT 3组计划的CI分别为0.90±0.02、0.86±0.03、0.89±0.01，HI分别为0.099±0.02、0.098±0.02、0.082±0.01，仅VMAT组与IMPT组的CI差异有统计学意义（t=2.298，P=0.031），详见表1。

图2 3组计划DVH比较

表1 3组计划靶区剂量学参数比较结果

2.3 各OAR剂量学参数比较

通过对各OAR剂量学参数进行比较发现，3组计划均能满足各器官的临床剂量限制。对各器官的V20进行比较发现，除肺、肝脏及肾脏外，IMPT组的V20均低于2种光子旋转调强放疗组，且仅有口腔、心脏、胃、小肠比较差异无统计学意义。而剩余其他各项指标，IMPT组相较于2种光子旋转调强放疗组均表现出了明显的优势，且仅HT组和IMPT组胃的V10比较差异无统计学意义（t=2.320，P=0.068）。VMAT组与HT组相比，除VMAT组的眼球的Dmean明显低于HT组，差异无统计学意义（t=-2.108，P=0.059）外，HT组各器官的Dmean均低于VMAT组，且除肺、胃、小肠外，差异均具有统计学意义。对各器官剂量百分体积进行比较，除口腔及肺的V20外，HT组均优于VMAT组。

VMAT、HT、IMPT 3组计划NT的Dmean分别为（7.26±1.29）、（7.18±0.85）、（2.49±0.80）Gy，VMAT组与HT组差异无统计学意义（t=0.292，P=0.782），而IMPT组与其他2组比较差异均具有统计学意义（P均=0.000）。对于NT各百分体积参数，HT组的V5、V10略低于VMAT组、V20却高于VMAT组，但差异均无统计学意义（P=0.831、0.196、0.159）。IMPT组的V5、V10均明显低于其他2组，且差异均具有统计学意义（P均=0.000），而V20略低于VMAT组，差异无统计学意义（t=0.615，P=0.565），详见表2。

表2 各OAR及NT剂量学参数比较结果

3 讨论

近年来，以VMAT、HT为代表的光子旋转调强放疗新技术得到了较为广泛的临床应用，为放射治疗的发展带来了革命性改变，而质子技术经过60多年的发展也日趋成熟。相对于传统光子放疗技术，质子放疗的最大优势是其在患者体内的剂量沉积分布在布拉格峰位置达到最大剂量，通过调节质子束能量可以改变布拉格峰位置，从而实现对肿瘤靶区高剂量覆盖的同时减少对周围NT的照射[14]。对于VMAT与HT技术在CSI中的临床应用，国内外学者已做了大量的研究，并证实了各种技术在实施CSI中相较于常规三维适形技术的优势[15-16]。而对于3种技术的同病例比较研究却鲜有报道。本研究在前期进行HT与VMAT 2种光子旋转调强放疗技术在CSI中应用比较研究的基础上[2]，对IMPT与2种光子旋转调强放疗技术实施CSI的剂量学参数差异进行同病例比较，以期为临床应用的选择提供参考。

本研究发现，在达到相当的靶区剂量分布时，IMPT以其独特的物理特性实现了对靶区后端器官的较好保护，尤其在低剂量区域体现出了更加明显的剂量学优势，以NT为例，IMPT组V5相较于VMAT、HT组分别降低了78.9%、78.7%，V10则分别降低了64.8%、62.1%。这种低剂量百分体积的大幅度降低势必为CSI患者尤其是儿童患者减轻毒副反应带来最大可能的治疗获益[17]。而在实际临床应用中，由于患者定位CT影像CT值-质子阻止本领转换误差[18]、CT扫描伪影、治疗分次间和分次内患者治疗体位改变以及肿瘤和组织器官的变化运动[19]等不确定因素的存在，质子束流在人体组织中的射程发生改变，进而造成肿瘤靶区的剂量不足以及NT或OAR的辐照剂量增加。正是由于布拉格峰后沿剂量下降的高梯度特点，质子治疗中的不确定因素造成的后果要比光子治疗严重得多[19]。虽然临床应用中会通过靶区外放一定的安全边界和治疗计划的鲁棒性优化等相对保守的计划方案尽可能保证肿瘤靶区的有效剂量覆盖，但在实际患者治疗实施过程中体内真实的剂量累积情况仍是临床应该予以重点关注的问题。

相较于HT的连续螺旋治疗模式，普通加速器以及大部分质子加速器机头都存在着最大40 cm的射野限制，因此在VMAT与IMPT实施CSI超长靶区计划设计时必须采用多中心射野衔接的方法，这就不可避免地存在相邻射野在患者体内剂量衔接的不确定度[20]。如何通过改善计划方法以最大可能降低由于治疗实施过程中患者纵向体位误差所导致的射野衔接区域剂量不确定度成为临床研究的重点。Lin等[21]在IMPT实施CSI计划设计中将射野衔接区域的靶区分割成等分的片段，设置各射野对不同片段的剂量贡献，通过体积梯度剂量优化的方法在达到衔接区域单野剂量平滑跌落的同时实现相邻射野剂量的均匀叠加。Strojnik等[22]在设计VMAT计划时以分野优化的方式，将每个射野中心靶区分成不同的区域，即居中区域给予处方剂量优化，两端各定义过渡区域并进一步分割成9个子区，进而设置剂量处方从外围逐渐向中心增加。当然无论采用何种技术，衔接过渡区域越长、相邻射野贡献剂量梯度越平缓，对于患者纵向位移所造成的剂量衔接不确定度也就越小，但这又势必造成照射中心的增加和治疗实施效率的降低，因此在实际临床应用中应该结合各中心实际以及患者状况进行合理选择。同时由于超长靶区的特性，CSI计划对于剂量验证也提出了更高的要求，特别是实施IMPT中的射野衔接区域。在前期研究中，对于VMAT及HT实施CSI提出了应用ArcCHECK进行剂量验证的方法[23]，但如何针对IMPT实施CSI实现更为优化、更为全面的验证未做更深入的研究，这也是下一步的研究重点。

综上所述，3种技术在CSI中均能实现较好的靶区剂量分布，在正常器官保护上，IMPT技术相较于2种光子旋转调强放疗技术具有明显的优势。而对于IMPT及VMAT在计划实施中的剂量不确定度应该在临床应用中予以关注。