刘书剑 邹君

急性缺血性脑卒中属于急性脑缺血性疾病，是因脑供血突然中断导致脑组织软化或缺氧性坏死、缺血引起神经功能缺损，以恶心、言语不清、半身不遂、呕吐等症状为主要表现[1-2]。静脉溶栓是治疗急性缺血性脑卒中的有效手段，能够及时重建血运，缩小梗死面积，改善缺血性半暗带供血，挽救未坏死的细胞，恢复脑组织的神经功能[3-4]。但部分患者经静脉溶栓治疗后会发生出血性转化(HT)，影响治疗效果，增加病残率。三七总皂苷能够控制缺血性脑卒中静脉溶栓后大鼠体内基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，降低HT发生与血-脑屏障破坏风险。鉴于此，本研究将分析三七总皂苷对急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者缺血-再灌注损伤及HT的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2018年1月至2019年12月我院收治的90例急性缺血性脑卒中患者，按随机数字表分为两组，各45例。治疗组男25例，女20例；年龄27～74岁，平均年龄(58.46±4.96)岁；发病至入院时间1～4.3 h，平均发病至入院时间(3.22±0.45)h。对照组男28例，女17例；年龄26～77岁，平均年龄(58.37±4.84)岁；发病至入院时间1～4.2 h，平均发病至入院时间(3.14±0.39)h。两组一般资料相比，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.2 入选标准 纳入标准：符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》[5]中急性缺血性脑卒中诊断标准，经头颅CT检查确诊；发病至入院时间＜4.5 h；首次发病；患者或家属签署知情同意书；凝血功能正常。排除标准：出血倾向疾病；静脉溶栓禁忌证；未控制的严重高血压，即舒张压≥110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)或/和收缩压≥180 mmHg；颅内动脉瘤；血液系统疾病；严重肝肾等重要脏器功能异常；妊娠或哺乳期女性；自身免疫性疾病；过敏体质。本研究经医学伦理委员会审核批准。

1.3 方法 对照组行rt-PA静脉溶栓治疗，给予0.9 mg/kg阿替普酶，总剂量不超过90 mg，先静脉注射总剂量的10%，注射时间≤1 min，其余90%加入生理盐水50 mL中行静脉泵注，时间为60 min。在此基础上，治疗组联合三七总皂苷(昆药集团股份有限公司，国药准字：Z53021369)治疗，三七总皂苷400 mg与质量浓度为0.05 g/mL的葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，1次/d。两组治疗期间均接受常规治疗，如静脉注射甘露醇以脱水、降颅内压；皮下注射低分子量肝素以抗凝；口服阿司匹林以抗血小板聚集以及控制血糖、血压、血脂、维持水电解质平衡等，均连续治疗2周。

1.4 观察指标 抽取两组患者治疗前、治疗2周后空腹静脉血5 mL，离心10 min，3 000 r/min，获取上清液，放置在-80℃冰箱中待检。缺血-再灌注损伤：使用化学比色法测定血清超氧化物歧化酶(SOD)；使用硫代巴比妥酸比色法测定丙二醛(MDA)。预测HT指标：使用ELISA法测定MMP-9、纤维连接蛋白(FN)水平。以美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估两组治疗前、治疗2周后神经功能缺损程度，总分为45分，分值越高则神经功能缺损越严重。比较两组HT与不良反应情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS 24.0统计软件分析，计数资料用率表示，行χ2检验，计量资料用(±s)表示，行t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者缺血-再灌注损伤比较 两组治疗前SOD、MDA比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组治疗后MDA较对照组低，SOD较对照组高，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

2.2 两组患者MMP-9、FN水平及NIHSS评分比较两组治疗前NIHSS评分、MMP-9及FN水平比较，差异无统计学意义(P＞0.05)；治疗组治疗后MMP-9、FN水平及NIHSS评分较对照组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表1 两组患者缺血-再灌注损伤比较(±s)

表1 两组患者缺血-再灌注损伤比较(±s)

注：SOD＝超氧化物歧化酶，MDA＝丙二醛。

组别 例数 SOD/(U·mL-1) MDA/(nmol·mL-1)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 64.89±16.88 95.02±21.48 9.43±1.86 7.34±1.29治疗组 45 65.21±17.19 110.24±26.79 9.48±1.70 6.32±1.37 t值 0.089 2.973 0.133 11.087 P值 0.929 0.004 0.894 ＜0.001

表2 两组患者MMP-9、FN水平及NIHSS评分比较(±s)

表2 两组患者MMP-9、FN水平及NIHSS评分比较(±s)

注：MMP-9＝基质金属蛋白酶-9，FN＝纤维连接蛋白，NIHSS＝美国国立卫生研究院卒中量表。

组别 例数 MMP-9/(μg·L-1) FN/(μg·L-1) NIHSS评分/分治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 45 204.60±74.85 177.24±50.18 6.56±2.15 4.35±1.26 16.10±3.85 5.20±1.34治疗组 45 204.51±73.79 142.37±46.79 6.48±2.10 3.31±1.02 16.15±3.74 3.97±1.15 t值 0.006 3.409 0.179 4.304 0.063 4.673 P值 0.995 0.001 0.859 ＜0.001 0.950 ＜0.001

2.3 两组患者HT、不良反应比较 治疗组中HT发生率为11.11%(5/45)，低于对照组的28.89%(13/45)，差异有统计学意义(χ2＝4.444，P＝0.035)。治疗过程中，治疗组发生心悸、恶心各1例，皮肤黏膜出血、头晕、皮疹、肝功能轻度异常各2例，不良反应发生率为22.22%(10/45)；对照组中出现皮肤黏膜出血、头痛、咽干、血小板减少、便秘、肝功能轻度异常各1例，胸闷2例，不良反应发生率为17.78%(8/45)，差异无统计学意义(χ2＝0.278，P＝0.598)。

3 讨论

静脉溶栓是急性缺血性脑卒中的常用治疗手段，其中阿替普酶为常用药，能激活纤维蛋白酶原，加速纤维蛋白块溶解，短时间内挽救缺血半暗带，恢复缺血脑组织血流，开通闭塞血管，促进脑再灌注改善，减少脑损伤功能损害[6-7]。但溶栓后崩解断裂的血栓会重新形成栓子，加上部分栓子清除不彻底，会随血液循环进入远端血管，而此时远端血管已出现缺血性坏死，在血肿的压迫下而发生破裂出血，诱发HT。HT发生的关键因素在于脑组织缺血-再灌注损伤，骤然增加的灌注氧，会使得氧自由基大量产生，破坏磷脂降解，发生细胞膜不饱和脂肪酸过氧化反应，引致离子性和细胞毒性脑水肿，肿胀的内皮细胞会重新排列细胞骨架，加之缺血区血管通透性因缺氧刺激转录程序而增加，导致血-脑屏障损伤，脑实质中出现外渗血液，最终诱发HT，增加治疗难度[8-9]。

本研究中，治疗组SOD高于对照组，MDA、MMP-9、FN、NIHSS评分、HT发生率低于对照组；两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义，提示联合三七总皂苷治疗能够减轻缺血-再灌注损伤，改善神经功能缺损程度，降低HT发生率且不会增加毒副作用。三七总皂苷的主要成分包括黄酮、黄酮苷、人参皂苷Rb1、Rg2、Rg1等，其中人参皂苷Rb1可抑制氧化应激、减小细胞内钙超载并提高超氧化物歧化酶的活性；Rg2能扩张血管、降低心率，改善心肌缺氧和缺血；Rg2对促进新生血管形成、维持细胞内钙稳态有一定效果。三七总皂苷能通过抗炎症作用，抑制白细胞氧自由基的释放；使抗氧化酶SOD活化，抑制氧自由基，使脂质过氧化物水平降低；可阻滞细胞内钙离子的释放与细胞外钙离子的内流，扩张微静脉和微动脉，对血管内皮收缩形成抑制，升高脑组织侧支循环的血流灌注量，避免缺血再灌注所致的迟发性神经元损伤[10]。三七总皂苷能够抑制血小板的合成与聚集，并降低纤维蛋白原、红细胞比容水平以使血流速度增快，抑制血栓形成；可抑制Caspase 3蛋白裂解活化和Caspase 3 mRNA转录，避免细胞凋亡，修复脑出血后损伤的前脑神经元；同时还能增生血管内皮细胞，避免神经细胞、毛细血管通透性的升高，达到减轻间质性脑水肿、恢复神经功能的作用。

综上所述，三七总皂苷应用于急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者效果确切，能减轻缺血-再灌注损伤，降低HT发生率，且安全性较高。