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儿童Blau综合征1例病例报告

2021-05-23李倩倩唐玉英安虹瑾张娟丽邴丽娟郑东丽穆善善

甘肃医药 2021年5期
关键词:肉芽肿腕关节皮疹

李倩倩 唐玉英 安虹瑾 张娟丽 邴丽娟 郑东丽 穆善善

兰州大学第二医院/甘肃省儿童医院,甘肃 兰州730030

Blau综合征(blau syndrome,BS)是一种极为罕见的自身炎症性疾病,是儿童时期发病的单基因疾病。儿科医生Blau于1985年首次描述了这种疾病,属于常染色体显性遗传性疾病[1],临床表现为皮疹、关节炎和眼部损害。由于极为罕见,该病的误诊率高,亦无最佳治疗方案。现就1例BS患儿病史、症状、体征、实验室检查、辅助检查、病理及基因检测进行分析,提高儿科医师对BS的认识。

1 病例资料

患儿男,1岁,因“多关节肿胀伴皮疹8月余”于2017年6月16日收住入院。患儿于入院前8月家属发现双侧指间关节、双腕关节、双踝关节肿胀,触痛,皮温正常,活动受限,全身可见鳞屑样皮疹,无破溃及色素脱失,无瘙痒,无发热,无畏光流泪,无口腔溃疡,无雷诺现象,无盗汗,无乏力,无脱发,家属未予重视。于入院前9天因多关节肿胀在我院门诊就诊,查血常规示:WBC 15.5×109/L,NE%0.39,LY%0.46,EO%0.08,HB105g/L,PLT 586×109/L,CRP 6mg/L;红细胞沉降率21mm/h。双腕彩超示:双手腕第四伸肌腔室腱鞘炎。建议患儿住院治疗,但因家庭经济困难,未予治疗。随后患儿关节肿胀明显加重,再次来我院就诊,以“关节肿胀待查”收住入院。按序预防接种疫苗,否认药物食物过敏史。G1P1,足月顺产,出生史无特殊,生长发育同正常同龄儿。患儿母亲失明,病因不明,父亲身体健康,家族中无类似疾病患者。入院查体:体重9kg,身高80cm,发育正常,营养适中,神智清,精神反应可,呼吸平稳,全身皮肤粗糙,发黑,可见鳞屑样皮疹,不伴痒感,全身浅表淋巴结无肿大,颈软,心肺腹(-),双腕关节肿胀,触之软,呈囊性,背伸受限,双手近端指间关节肿胀,肿胀关节无明显压痛,活动度正常,神经系统检查(-)。初步诊断:关节肿胀原因待查Blau综合征?实验室及辅助检查:血常规示:WBC14.2×109/L,NE%0.31,LY%0.58,EO%0.02,HB114g/L,PLT 638×109/L,CRP<10mg/L;红细胞沉降率23mm/h;降钙素原0.173ng/L;补体和免疫球蛋白IgA、IgG、IgM在正常水平;抗核抗体谱在正常范围;RF在正常水平;VitB12和铁蛋白在正常范围;未检测到特殊病原学。心电图示:窦性心动过速伴不齐,大致正常心电图。腕关节B超示:右腕滑膜炎,右侧第4伸肌腔室、左侧4、6腔室腱鞘炎(见图1)。腹部B超示:副脾,肝胆胰肾上腺未见异常。眼科会诊意见:双眼角膜可见类圆形斑翳,瞳孔散大,约5mm,晶状体浑,眼底黄斑中心凹反光可见,视盘界清。印象:双眼角膜变性。使用“泼尼松”和“复方托吡卡胺”滴眼液交替滴眼。于2017年6月23日取足背部关节活检,病检提示:送检物为纤维脂肪组织,期间小血管增生明显,血管内皮细胞肿胀,有小灶性肉芽肿形成,未见坏死,伴有较多急、慢性细胞浸润(见图2、3)。依据患儿腕关节呈囊性肿胀、皮疹特征、眼部损害、家族史及足背皮肤活检,诊断为Blau综合征。给予“泼尼松10mg po qd”,联合“注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白”(0.8mg/kg qw ih)治疗后带药出院。定期在我院小儿风湿免疫科门诊及眼科复诊,一月后门诊复诊,复查关节B超示:患儿关节内囊状物减少。关节可以背伸,鳞屑样皮疹消退。2017年8月15日基因回报:NOD2基因出现一个杂合突变[c.1807C>G,p.H603D],使蛋白的第603D位氨基酸发生突变,一代测序验证受检者与母亲在NOD2基因上存在相同突变,提示该变异遗传自母亲。

2 讨论

图1 腕关节彩超

图2 皮肤活检病理图(×100)

图3 皮肤活检病理图(×100)

BS致病基因定位于第16号染色体的CARD15/NOD2基因,突变位点精氨酸被色氨酸取代而致其发病[2],该基因也参与了克罗恩病的发病。NOD2基因共有12个外显子,编码1040个氨基酸。其中Blau综合征的致病基因均位于NOD2基因的第四个外显子上,常染色体显性遗传性疾病,单个基因突变即可致病。明确的突变位点有R334W、R334Q、E383K、T605N和L469F,这些突变位点可引起编码细胞受体蛋白发生不可逆改变,使相联的NK-кB炎症调节也发生改变,最终导致一系列自身炎症反应发生[3]。r334w往往导致更明显的视觉障碍[4]。Blau综合征多发生在四岁以下患儿,临床可表现为多关节肉芽肿性改变、葡萄膜炎、鳞屑样皮疹和肉芽肿性炎症[5-6],此外还可出现间断发热、中枢神经系统损害、肾脏、肝脏病变和肺脏等少见情况[7-8],不伴有淋巴结肿大。有研究发现,细菌、接种疫苗等因素可诱发全身炎症反应[9-10],其中微生物间的相互作用是眼和关节的诱发因素[11]。患儿腕关节、膝关节、踝关节等关节最常受累,出现关节性肉芽肿,亦使四肢远端的跖趾关节、掌指关节、指间关节等小关节受累,肘关节受累比较少见,其关节特征为无痛性囊性肿胀,可伴有皮肤泛红,病情严重者,因关节畸形而影响正常关节功能。这类患儿极易被误诊为幼年特发性关节炎,关节影像学X线在疾病早期无特殊改变。关节彩超示有腱鞘炎性改变或囊性包块,这有别于幼年特发性关节炎滑膜炎表现[10],而且关节彩超可动态监测关节炎症活动[12]。Blau综合征眼部损害严重影响患儿生活质量[13],肉芽肿性葡萄膜炎是主要眼部表现,临床表现为畏光、眼痛、视力不清、模糊,未积极治疗可进展为全葡萄膜炎,严重者可失明,主要是视网膜剥脱和白内障引起。Blau综合征患儿皮疹呈多样性,可为鱼鳞病样皮损、皮肤结节、皮肤红斑、毛细血管扩张、丘疹等,肉芽肿性病变是病变皮肤组织病理学检查特征性表现。

综上,Blau综合征的诊断主要是典型皮疹改变、眼部损害、肉芽肿性多关节炎、家族遗传史,皮肤病理活检及基因检查进行诊断。虽然Blau综合征很罕见,但在早期对于表现出结节样特征的患儿中,应及早考虑Blau综合征[14]。治疗目标是保护关节,尽可能降低眼睛、关节等重要组织器官的致残率,提高生活质量,让患儿生长发育免受影响,远期目标为控制患儿病情。目前主要采用NSAIDs联合糖皮质激素缓解关节、眼部症状,对于病情迁延、反复以及器官损害严重的患儿,需加免疫抑制剂治疗。常用的免疫抑制剂有霉酚酸酯、甲氨蝶呤或硫唑嘌呤等。随着生物制剂在自身免疫性疾病中广泛应用,临床在治疗Blau综合征后也取得很好效果。生物制剂能快速缓解病情,特别在出现眼葡萄膜炎时,应优先考虑,其可减少激素和免疫抑制剂带来的副作用。临床常用白介素-1拮抗剂(阿那白滞素)、肿瘤坏死因子-α拮抗剂(英夫利昔单抗、依那西普单抗)等治疗Blau综合征,使患儿关节肿胀及眼部症明显得到改善[15]。该患儿在使用注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白后临床症状明显缓解,取得了很好的治疗效果,病情得到有效控制,但生物制剂的长远安全性以及预后,还需要门诊长期随访观察。

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