张雨菲 刘淑云 王立宇 肖其珍,2 殷泽登

突发性聋(sudden hearing loss, SHL)的病因及病理生理机制尚未完全阐明。陈颖等[1]研究认为微血栓的形成、血流淤滞导致的微循环功能紊乱可能是SHL发病的主要原因。Weiss等[2]报道内耳微循环紊乱可能是各种内耳疾病的最终共同途径。目前，国内外对内耳微循环功能障碍在SHL发生、发展过程中作用的研究较多关注于血液流变学[3]、脂代谢[4]和纤维蛋白原[5]等，而血栓弹力图(thromboelastography，TEG)在评估凝血功能方面与传统的凝血功能检测相比，具有一定优势[6,7],但TEG与SHL的发生、发展及预后的相关性研究比较少。故本研究拟通过分析不同SHL分型、预后与患者TEG各指标以及SHL患者TEG指标与不良精神心理状态之间的相关性，探讨血栓弹力图各指标和不良精神心理状态在不同SHL分型预后中的相关性及临床意义，为制定个性化的SHL临床治疗方案及心理干预提供参考。

1 资料与方法

1.1研究对象及分组 纳入标准：符合中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会2015年《突发性聋诊断和治疗指南》制定的SHL诊断标准[8]；经临床评估未见全身或局部明确致病原因；患者在就诊前未接受其他相应的治疗，能配合问卷调查。排除标准：排除患有严重心、肝、肾功能障碍及造血系统疾病等，如糖尿病、高血压、肝硬化、高血脂、肾功能衰竭、长期服用抗凝药物等慢性疾病者；排除妊娠期妇女。

以2018年2月到2019年1月在西南医科大学附属简阳市人民医院确诊并住院治疗的符合纳入标准的115例SHL患者为研究对象，其中男51例，女64 例，年龄14～81岁，平均46.37±14.32岁；根据确诊时的听阈曲线分型，分为低频下降型35例(38耳)，高频下降型17例(23耳)，平坦下降型38例(41耳)，全聋型25例(26耳)4组；根据预后分为痊愈44例(48耳)，显效4例(5耳)，有效19例(20耳)，无效48例(55耳)4组。

1.2症状自评量表-90(SCL-90量表)[9]评估患者精神心理状态 采用SCL-90量表对所有对象进行问卷调查。该量表包括十个因子：躯体化、强迫症状、人际关系敏感、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执、精神病性、其他，共90个项目。十个因子均采取1～5级评分：没有：自觉并无该项；中等：自觉有该项症状，其严重程度为轻到中度；偏重：自觉常有该项症状，其程度为中到严重；严重：自觉该症状的频度和强度都十分严重。评价标准：①总分为90个项目相加所得；②总均分为90个项目相加所得总分之和除以90；③因子分为组成某一因子的各项目相加的总分除以组成某一因子的项目数；④总分超过160分，判定为阳性，总均分和10个因子分≥1.5分判断为阳性。

1.3TEG检测方法 患者入院后，采集2～3 ml静脉血，按照TEG(Haemoscope 5000, 美国)说明书的操作步骤，测试凝血反应时间(R)、凝固时间(K)、凝固角(α角)、血栓最大振幅(MA)、血栓最大幅度后 30 min 血凝块减少速率(LY30%)及血栓最大幅度后 30 min时估计溶解百分数(EPL)等指标。

1.4治疗方案 所有患者采用地塞米松10毫克/天静脉注射，连用5天；前列地尔注射液2毫升/天或者金纳多-银杏叶提取物注射液5毫升/天静脉滴注，连用10天；口服甲钴胺0.5 mg，每天三次，肌肉注射维生素B12毫升/天等；辅助治疗包括针灸、高压氧治疗。治疗 10 天为 1 个疗程，分别于治疗的第 5 天及第 10 天复查纯音听阈。

1.5统计学方法 采用SPSS18.0统计软件分析不同听阈曲线分型组及不同预后组之间TEG各指标的差异。多组资料的比较采用单因素方差分析或多个独立样本的非参数检验中Kruskal-wallis的ANOVA分析，正态分布的两组样本的比较采用两独立样本的t检验，非正态分布的两组样本的比较采用非参数检验的Mann-WhitneyU检验；采用积差相关的Pearson法或者秩相关的Spearman法分析TEG中R时间、K时间、α角、MA、LY30%和EPL六个指标与反映精神心理状态SCL-90量表十个因子分及总均分之间的相关性。

2 结果

2.1不同听阈曲线分型组TEG各项指标比较 TEG指标中K时间在不同听阈曲线分型组中的差异有统计学意义(均为P<0.01)，MA、α角、EPL和LY30%等差异无统计学意义(均为P>0.05)(表1)；与低频下降型、高频下降型及平坦型组比较，全聋组K时间和R时间均缩短(表2)。

表1 不同听阈曲线分型组SHL患者TEG各指标比较

表2 不同听阈曲线分型组间K时间、R时间的两两比较

2.2不同疗效组TEG各指标比较 不同疗效组的K、R、MA、α角、EPL、LY30%值差异均无统计学意义(均为P>0.05)(表3、4)。

表3 不同疗效组TEG各指标比较

表4 不同疗效组TEG指标相关性的K-W方差分析

2.3TEG各指标与SCL-90量表10个因素相关性分析 SHL患者总体SCL-90SHL患者总体SCL-90量表评分总分为165.08±13.78，躯体化、强迫症状、人际关系、抑郁、焦虑、敌对、恐怖、偏执及精神病性、其他和总均分的评分分别为1.68±0.29、1.93±0.29、1.88±0.27、1.77±0.28、1.96±0.29、2.00±0.36、1.75±0.33、2.00±0.42、1.60±0.25、1.94±0.37和1.83±0.15。总分大于160分、十个因子和总均分评分均大于1.5分，说明从总体来说，SHL患者普遍存在不同程度的精神心理障碍。对于符合连续数据、正态分布、线性关系的变量，如K时间、R时间、MA与α角采用pearson相关系数(表5)；对于非参数变量，如EPL，LY30%采用spearman相关系数(表6)；α角与恐怖因子(r=0.21,P=0.02)之间存在正相关性，表明随着恐怖因子的得分增加，α角越大。

表5 SCL-90量表各因子评分与K时间、R时间、MA、α角的相关性检验

表6 SCL-90量表中各因子评分与EPL、LY30%的相关性检验

3 讨论

研究认为，在SHL患者发生、发展及预后的危险因素中凝血功能异常发挥了重要的作用[10]。刘麟等[11]通过对非SHL患者与 SHL患者的血脂与凝血指标对SHL发病的影响做相关性研究，认为血液中甘油三酯、血浆纤维蛋白原及血小板与SHL具有一定的相关性，并参与了SHL的病理生理过程。高纤维蛋白原血症是SHL发生的危险因素，血纤维蛋白原升高可损伤血管内皮，促进血小板的聚集，致血液流动性减慢、减弱，血液瘀滞，从而促进血栓的形成，导致内耳微循环障碍(Suckfüll,2002)。血小板可以维护毛细血管壁的完整性，促进和加速血凝块的形成，血小板聚集在血栓的形成过程及微循环障碍中发挥重要作用[12]。TEG在评估凝血功能方面比传统的凝血功能检测更全面，可动态地反映影响凝血功能的纤维蛋白原水平及部分血小板功能、凝血因子功能及纤溶状态的综合作用(Scarpelin,2009;Rugeri,2010)。本研究结果表明，反映纤维蛋白水平及部分血小板的功能的血液凝固时间K时间、反映凝血因子功能及综合作用的凝血反应时间R时间在低频下降型、高频下降型、平坦型和全聋型SHL患者中有差异，其中全聋组的K时间显著小于低频下降型、高频下降型及平坦型组，全聋组的R时间显著小于高频下降型组和平坦型组，提示全聋型SHL患者血小板功能及纤维蛋白原功能增强、凝血因子活性增强及血凝块形成的速度增快较其他三组明显，全聋组血液凝血功能较其他几组明显增强，血液呈高凝状态，形成血栓的可能性高于其他组，需要使用降低纤维蛋白原的药物，这与中华医学会耳鼻咽喉头颈外科学分会在2015年制定的《突发性聋诊断和治疗指南》中有关全聋型突发性聋的发病机制多为内耳微血管栓塞或血栓形成的论述一致[8]。

鲍凤香等[13]研究认为在SHL的发生、发展中，尤其是全聋患者，凝血功能异常发挥了重要的作用，内耳微循环功能障碍与SHL的发病机制具有显著相关性。这可能由于血小板活性增强及纤维蛋白原升高引起血液呈高凝状态，使血流缓慢或淤滞，进而导致内耳毛细胞损伤。研究认为，内耳血流淤滞、微血栓形成等导致的微循环功能障碍是造成SHL的主要原因[3]，尤其是平坦型和全聋型SHL。姚易凯等[14]研究表明与低频下降型SHL相比，平坦型及高频下降型SHL患者具有更高的血液粘度。Salvago等[15]通过对183例SHL患者的听阈曲线分型与反映凝血功能的相关指标如血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原和中性粒细胞等的相关性研究发现，除纤维蛋白原外，其他血液学指标与SHL患者的不同听阈曲线分型之间缺乏关联。Durmuʂ等[16]通过对140例SHL患者和132例健康对照者凝血功能指标的比较得出，患者的凝血功能指标有明显差异性，并且可能与SHL患者不同预后有相关性。有学者通过研究发现，高凝状态与SHL密切相关，降低血浆纤维蛋白原水平及血浆扩容治疗能改善患者预后(Suckfüll,2009)。Oya等[17]通过纤维蛋白原对SHL预后影响的Meta分析中指出高纤维蛋白原水平与SHL 患者的预后不良有关联，并且可能与病变的严重程度有相关性。本研究对痊愈、显效、有效、无效组间的TEG指标进行比较，结果显示TEG多项指标在不同预后SHL患者各组间比较差异无统计学意义；鉴于本研究病例数偏少的原因，凝血功能与SHL的预后之间是否存在相关性，还需要大样本、多中心的研究确定。

不良精神心理状态及压力可以导致微循环障碍，增加心血管事件的风险，诱发心肌缺血[18～20]；且伴有抑郁症患者的血管危险因素较高(Nguyen,2008)。吴任钢等(1995)报道了急性心理应激反应和微循环障碍之间存在关联，如果人处于高度精神紧张状态，血液中红细胞聚集现象多于常人。Moris等(2002)曾报道过急性应激反应导致内耳微循环障碍致SHL 的发生。Hüfner等[21]研究表明急性应激反应、压力及不良精神心理状态如抑郁、焦虑等与血小板聚集有关联性，持续的不良精神心理压力导致血管活性物质及血小板的含量发生变化，致血液呈高凝状态。本研究结果显示，反映精神心理状态的SCL-90量表中恐怖症状评分与反映部分血小板和纤维蛋白原水平或功能的α角呈正相关，提示不良精神心理障碍越重(强迫、抑郁、恐怖等)，患者血液中部分血小板和纤维蛋白原水平或功能越强，或越是呈低纤溶状态，越容易产生血液粘滞，微血管血流量减少及减慢，容易导致微血栓形成，进一步造成内耳毛细胞的损伤，这可能与不良心理情绪导致的急性应激反应有关。由此可以推测不良精神心理状态如强迫、抑郁、焦虑等应激反应容易导致微循环功能障碍从而促进SHL的发生。

研究表明，不良精神心理状态可使机体的交感-肾上腺髓质轴被激活，血液内神经递质、血管活性物质增多，引起微血管收缩，血液中红细胞、血小板、纤维蛋白原等异常聚集，血液粘滞，易导致微血栓形成[22]，上述过程如发生在内耳则可导致SHL[23,24]；陈宏等[25]也观察到这一现象，并指出焦虑、抑郁等负面情绪和SHL患者的血液粘稠度成正相关。因此，可以认为不良精神心理状态与客观反映凝血功能指标的TEG指标具有相关性，但该过程的发生机制及因果关系还需要未来进一步探讨，以后研究需关注通过心理干预是否能减轻应激性高凝状态，从而可降低高危人群中血栓形成事件的风险，降低SHL的发生及发展。