师长宏

(空军军医大学实验动物中心,西安 710032)

前列腺癌(PCa)是全球男性第二大恶性肿瘤,异质性是其主要临床特征[1]。虽然雄激素剥夺可有效控制肿瘤生长,但最终会形成去势抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC),进一步雄激素受体(AR)靶向治疗在延长患者生存期的同时会诱导神经内分泌(neuroendocrine prostate cancer,NEPC) 和侵袭变异性(aggressive variant,AVPC)前列腺癌,出现特征性骨转移,导致难以治愈[2]。驱动Pca 发生系列转化的分子机制并不是很清楚,主要是缺乏模拟临床特征的异质性转化模型。本文就前列腺癌的临床异质性进行总结,综述基于临床肿瘤病人异种移植(patient derived xenograft,PDX)模型的研究进展,重点关注急需的Pca 异质性转化模型,以期为Pca 的转化机制研究和靶向药物筛选提供理想的动物模型。

1 前列腺癌具有独特的异质性,需要体内模型展示其进展转化特征

前列腺癌发生和发展的重要因素是雄激素传导信号。手术或药物去势是进展性PCa 患者标准治疗方式,然而,大多数PCa 患者最初对雄激素剥夺治疗有积极反应,但在去势2 ～3 年后病情复发,进展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)[2]。此时肿瘤细胞为了生长和存活由对雄激素具有不同程度依赖性的混合细胞组成,具有较强的异质性[3](图1)。在CRPC 中,疾病进展最常见的是雄激素受体(androgen receptor,AR)信号的再激活,此时,多西紫杉醇或新一代雄激素受体抑制剂,如恩杂鲁胺(ENZ)和阿比特龙(ABI)被用于CRPC 的治疗,在显著提高生存率和生活质量的同时,大多数患者最终会对这些药物也产生耐药性,诱导出现NEPC 的转化和AVPC[4],导致临床难以治愈。……