宋舒虹，姚昌林，王 蕾，曲亚倩，陶绪堂

(山东大学，晶体材料研究所，晶体材料国家重点实验室，济南 250100)

0 引 言

结晶在地球化学、生物及合成材料中占据核心地位，长期以来一直受到研究人员的广泛关注，如在化学、制药和食品工业，结晶实现了对产品的造粒与提纯。尤其在制药领域，超过70%的药物都是以固体形式存在的[1]，包含了多晶型、水合物、盐和溶剂化物，除此之外，目前一些药物的非晶态形式也得到了广泛应用。结晶作为一个极其重要的步骤，深刻影响着药物的上、下游加工工艺，其中药物晶型是影响固体药物质量和疗效的重要因素。药物晶型不同使得药物的溶解度、溶出速率、稳定性等理化指标有很大差异，直接影响到药物的生物利用度、安全性和疗效。因此药物晶型研究是目前科学界及制药工业界的重要研究内容和世界性前沿课题[2]。然而，目前晶型调控存在各种问题，如晶型有时会突然“消失”，即晶型调控重复性、可控性差的问题，晶型失控现象给企业带来严重后果，使产品研发迟滞、商业生产中断。1998年，美国雅培公司的HIV蛋白酯酶抑制剂上市两年后，发现相同的制剂工艺下，原料药晶型“消失”，转晶成了溶解度更小的更稳定晶型，最终导致已经上市的药品撤出市场，损失达上亿美元[3]。“伴随结晶”也是晶型调控中常见的现象，它会影响晶型的纯度，增加晶型调控的难度[4]。究其原因，是对晶型的成核和生长过程研究不足，对晶体成核和生长途径及机理不清楚，不能准确实施控制。……