马兵， 范振亚， 王杏， 李晨颖， 朱长进

(北京理工大学 化学与化工学院，北京 102488)

糖尿病是由多种致病因子引起的代谢紊乱综合征[1]. 多元醇通路机理是最早提出的、被公认为最具有说服力的糖尿病并发症发病机制. 在高血糖情况下(>7 mmol/L)，约占葡萄糖代谢总量1/3的葡萄糖通过多元醇通路进行代谢[2-3]. 葡萄糖多元醇代谢通路的第一步需要醛糖还原酶以及辅酶磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADPH)的催化[4-5]. 醛糖还原酶抑制剂可以抑制ALR2的活性，是一类很具有研究意义的药物[6].

喹喔啉酮具有抗血栓、消炎等多种生物活性，是药物化学中的一种十分重要的结构[7-8],前期研究发现喹喔啉酮衍生物表现出了一定的醛糖还原酶抑制活性[9-11]. 本文以喹喔啉酮为母核，通过侧链设计，合成了一系列羧酸类醛糖还原酶抑制剂，研究侧链长度和醛糖还原酶抑制活性之间的构效关系.

1 实验部分

1.1 实验仪器

熔点仪：X-4 型显微熔点仪；核磁共振仪：Bruker Ascend 400M；高分辨质谱仪：AGILENT LC/MS ；紫外/可见双光束分光光度计：Unico 4802S；高效液相色谱仪：Hitachi D-2000.

1.2 化学合成

1.2.1 2-(3-氯-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸甲酯(2)的合成

将2.168 g (12 mmol)3-氯-喹喔啉-2(1H)-酮，4.97 g(36 mmol)K2CO3，1.32 mL(14 mmol)溴乙酸甲酯以及30 mL乙腈放入250 mL烧瓶中，在65 ℃加热搅拌，TLC监测原料点消失. 待反应液冷却后，抽滤，减压旋干，将所得固体进行柱层析(PE:EA=3:1)，得到目标化合物2. 白色固体，产率83%.1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,2H),7.67(d,J=6.4 Hz,1H),7.56(d,J=8.4 Hz,1H),5.23(s,2H),3.82(s,3H).

1.2.2 (3-(3-苯丙烯基/4-苯丁烯基)-2-氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸甲酯(3a-d)的合成

将2-(3-氯-2氧喹喔啉-1(2H)-烷基)乙酸甲酯2(1.008 g，4 mmol)，醋酸钯(0.046 g，0.20 mmol)和三邻甲基苯基膦(0.086 g，0.28 mmol)加入到装有20 mL DMF的烧瓶中，在氩气保护下，室温搅拌20 min，然后加入3……