张更华，庄晓彤，徐丽，董洁，贾娟，刘秋实，付万永

（沈阳医学院附属沈阳市第四人民医院眼科，沈阳 110031）

抗水通道蛋白（aquaporin，AQP）是存在于细胞膜上的水通道蛋白，已知有AQP 0～12 13种亚型，人类视神经的胶质细胞上发现了AQP4和AQP9两种亚型。AQP4高表达于视神经、脊髓及脑干最后区。研究［1］显示，视神经脊髓炎（neuromyelitis optica，NMO）患者血清中含有可以循环的抗AQP4自身抗体，这些抗体与AQP4受体结合后使其活化，能够释放多种炎症介质和细胞因子，引发补体依赖的细胞毒性和抗体依赖的细胞毒性，导致星形胶质细胞水通透性改变，进一步引发炎症反应而破坏血脑屏障，导致星形胶质细胞坏死及继发的少突胶质细胞死亡、髓鞘崩解和轴索损伤。血清AQP4抗体检测是诊断AQP4阳性视神经炎的必要条件。2015年NMO诊断标准中将合并AQP4抗体阳性的视神经炎定义为视神经脊髓炎谱系（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSDs），抗AQP4抗体阳性定义为抗AQP4抗体阳性视神经炎［2］。而在NMOSDs中也包含了视神经脊髓型多发性硬化症（optic-spinal multiple sclerosis，OSMS）［3］。研究［4］显示AQP4抗体阳性的患者视力损害大，预后不佳。2014年日本关于AQP4抗体阳性视神经炎的临床指南［5］提出有些NMOSDs患者AQP4抗体可以阴性而髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗体阳性，AQP4抗体阳性视神经炎患者视力预后不良。

AQP4抗体阳性视神经炎是难治性视神经炎，临床上经常容易漏诊、误诊，早期正确诊断至关重要。本研究总结了我院收治的8例（12眼）抗AQP4抗体阳性视神经炎患者的临床特征及治疗转归，现报道如下：

1 材料与方法

1.1 临床资料

收集2019年1月至2020年3月于我院就诊且临床诊断为AQP4抗体阳性视神经炎患者的临床资料。临床诊断依据AQP4抗体阳性视神经炎诊断标准［5］，具体包括：（1）必要条件，抗AQP4抗体阳性。（2）主要条件，①突然发病，单眼或者双眼视力下降；②眼球运动痛、眼痛、眼窝痛、头痛；③视野中心暗点，水平半盲，颞侧半盲，同侧半盲等重度视野障碍；④急性期头部MRI冠状位扫描STIR法及T2增强图像显示患病视神经高信号；⑤对肾上腺皮质类固醇治疗有抵抗性。患者必须满足必要条件，同时满足主要条件中的3项就可以确诊［5］。鉴别诊断包括脱髓鞘性视神经炎、特发性视神经炎、慢性复发性炎症性视神经病变、压迫性视神经病变、Leber氏遗传性视神经病变、后部缺血性视神经病变、副肿瘤综合征、中毒性视神经病变。排除标准：患有眼前节病变、视网膜病变、黄斑病变、屈光不正、青光眼等其他眼科疾病。

1.2 临床症状及眼部、影像学检查

记录患者发病时症状（眼痛、头痛等）以及中枢神经系统症状。患者均行最佳矫正视力、Goldmann眼压、裂隙灯显微镜、眼底检查、视野、相对性传入性瞳孔障碍（relative afferent pupillary disorder，RAPD）、视觉诱发电位（visual evoked potential，VEP）、光相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检查。患者均行眼眶MRI平扫及增强检查，MRI扫描重点为视神经及视交叉部位。

1.3 血清学检查

8例患者均在急性期未接受大剂量激素治疗前采血行AQP4免疫荧光活细胞染色法（cytometric bead array，CBA）检测血清 AQP4抗体，同时进行MOG抗体检查。血清学检查还包括抗核抗体、风湿因子、抗中性粒细胞胞浆抗体、抗髓过氧化物酶抗体、甲状腺相关自身抗体（抗TSH 受体抗体、抗甲状腺球蛋白抗体、抗甲状腺过氧化物酶抗体）、抗 SS-A抗体、抗 SS-B 抗体、抗蛋白酶3抗体以及重症肌无力抗胆碱酶受体抗体检查。

1.4 治疗

4例患者急性期甲强龙（1 g）静脉滴注1次/d，连续5 d，之后改为口服醋酸泼尼松龙［1 mg/（kg·d）］，逐渐减量至14 d停用激素。4例患者由于年龄较大（＞65岁）没有应用全身激素冲击治疗，采用患眼局部球后注射曲安奈德（20 mg），1次/2周，共3次；同时免疫球蛋白支持疗法1周。

2 结果

8例患者（12眼）中，男性1例（12.5%），女性7例（87.5%）；年龄在30～80岁，平均54.5岁，其中年龄70岁以下6例（75%）。既往史包括桥本氏病（1例）、乙肝病毒感染（1例）、糖尿病（1例）、高度近视（1例）。

4例双眼先后发病，间隔为5～30 d；8眼（66.7%）发病时出现眼球转动痛；视野检查12眼均出现不同程度视野缺损（图1）；7眼RAPD阳性；眼底检查5眼视乳头水肿（图2）。MRI检查结果显示，3例腔隙脑梗死，1例左侧半卵圆中心区局灶性脱髓鞘；9眼视神经病变累及视神经管内段，其中3眼位于眶内段（图3）。

图1 视野检查可见视野缺损

图2 眼底检查可见视乳头水肿

图3 MRI检查可见视神经病变累及视神经管内段

血清学检查结果显示，8例AQP4抗体均阳性，MOG抗体均阴性，3例（37.5%）免疫球蛋白异常；2例（25%）补体3异常，3例（37.5%）抗甲状腺过氧化物酶异常，1例（12.5%）结核抗体弱阳性。治疗前最佳矫正视力＜0.1为7眼，≥0.1为5眼，激素冲击治疗后1周最佳矫正视力＜0.1为6眼，只有1例视力有所提高，其他无明显改善。1例30 d后出现NMO症状。

3 讨论

AQP4抗体阳性视神经炎10～70岁女性好发，初发症状一般为急性、单眼或者双眼严重视力下降，甚至光感消失。本研究8例（12眼）中女性7例，临床上均出现急性、严重单眼或者双眼视力下降伴视野缺损。研究［6-7］显示AQP4抗体阳性视神经炎视野损害也非常严重，患者可出现中心视野消失，仅存周边视野，也有患者出现上半或者下半视野缺损。因此，双眼发病、视力下降严重甚至无光感、反复发作的视神经炎要高度怀疑AQP4阳性视神经炎或NMOSDs［8］。研究显示，欧美92%视神经炎在发病初期伴有眼窝深部疼痛或者眼球运动痛［9］，亚洲为40%［10］，其中AQP4抗体阳性视神经炎患者眼痛和头痛发生率更高，本研究10眼（83.3%）出现了眼痛，与以往研究结果一致。研究［11］显示初次就诊时17.9%～26.5%患者出现眼底视神经视乳头水肿，大部分患者眼底表现正常，因此易与球后视神经炎混淆。本研究显示初次就诊均未发现明显的视神经视乳头水肿，部分患者曾经被确诊为缺血性视神经病变或球后视神经炎，因此临床上应引起重视。

AQP4抗体阳性视神经炎患者常常合并其他自身抗体 ［抗核抗体、风湿因子、甲状腺相关抗体（抗TSH受体抗体等）、抗SS-A抗体、抗SS-B抗体等］阳性，本研究患者均合并有AQP4抗体以外的其他自身抗体阳性，说明AQP4抗体阳性视神经炎患者可能先期存在其他自身抗体阳性的视神经炎或者存在自身免疫系统异常，导致抗AQP4抗体阳性，从而引起了视神经损害。治疗结果也显示单纯激素治疗抗AQP4抗体阳性视神经炎效果不佳，需要辅助应用免疫抑制剂，才可能保存有用视功能，减少视神经炎复发。

针对AQP4抗体阳性视神经炎的治疗，目前还没有大规模临床研究提出具有指导意义的方案。日本指南［5］提出应用大剂量甲基泼尼松龙冲激治疗（500～1 000 mg），如果有效则应给与2个或3个疗程，为了防止反弹，还要继续口服激素。如果激素无效或者低效，或者由于存在激素禁忌证，应尽早采用血浆交换疗法以尽早除去体内抗体。为控制抗体的产生，也可以应用免疫抑制剂（环磷酰胺、硫唑嘌呤、盐酸米托蒽醌等［12-13］）。郭思彤等［14］研究显示大剂量激素冲激治疗（intravenous methylprednisolone，IVMP）对发病年龄＞50岁的患者、且治疗前视力下降至指数的患者效果更差；仅有50%AQP4抗体阳性NMO、视神经炎患者对IVMP治疗敏感，500 mg/d和1 000 mg/d两种剂量的IVMP治疗效果相近。本研究中年龄＞65岁患者没有采用IVMP，只给与支持疗法，视力恢复效果不佳，≤65岁患者虽然应用IVMP，只有1例1眼视力有所提高，其余视力均很差。

分析治疗结果发现，治疗有效1例4年前右眼曾经发病，并明确诊断为AQP4抗体阳性视神经炎，应用IVMP并循环3次，视力维持至0.6。本次右眼再次发病，视力下降至FC/10 cm，经过快速IVMP后症状迅速缓解，视力恢复至0.6。此患者发病时除补体、抗核抗体异常外没有其他自身免疫性疾病，因此病情得到迅速控制。7例治疗无效患者中，1例双眼先后发病，首次为右眼发病，但未确诊AQP4阳性视神经炎，而按照缺血性视神经病变治疗，视力下降至光感。13 d后左眼发病，经实验室检查确诊为AQP4阳性视神经炎，同时合并抗甲状腺球蛋白抗体阳性，提示合并自身免疫性疾病。由于患者年龄较大无法应用IVMP，采用免疫球蛋白［400 mg/（kg·d）］支持疗法，连续5～7 d，但双眼视力下降更明显。1例右眼7年前已发病，但未诊断为AQP4阳性视神经炎，没有及时系统治疗导致右眼视力下降至0.06，本次因左眼急性视力下降而就诊，首次就诊时未确诊AQP4视神经炎而导致治疗不及时。患者因合并糖尿病无法应用IVMP，也是造成视力无法恢复的原因之一。4例由于同时合并自身其他抗体阳性，单纯应用激素治疗效果不佳，可能需要辅助应用免疫抑制剂。1例合并结核抗体弱阳性，因此治疗尤为困难。

综上所述，AQP4抗体阳性视神经炎患者视功能受损严重，且对激素治疗不敏感。患者同时合并其他自身免疫性抗体阳性，早期明确诊断和积极治疗可能保存部分有用视功能。