周平

【关键词】肺纤维化 发生发展相关的细胞因子

[ 中图分类号]R653.9 [ 文献标识码]A [ 文章编号]2096-5249（2021）27-0198-02

肺纤维化（Pulmonary fibrosis，PF） 病因众多，形成机制复杂，发病机制尚不清楚，对该病及早正确的诊断和积极有效的治疗是改善患者生存率的有力保障。

在各种损伤因素作用组织细胞后，为了刺激细胞的增殖、参与完成组织的重建，会产生一类刺激来源同一胚层发育的细胞或同类细胞的生长因子，其中以多肽类生长因子作用最显著。除此之外，还有多种化学介质也参与到了细胞的再生及分化过程中[1]。但若组织异常修复，大量细胞因子生成、释放后，可在彼此之间、或与炎症细胞之间、甚至受损组织细胞之间相互联系、共同作用，并激发一连串复杂的连锁反应 ，加剧对肺组织炎症损伤，破坏其免疫能力，同时激活纤维细胞功能，促进其分裂、增殖，最终导致了ECM 的生成和堆积。因此，肺纤维化的发生可认为是由细胞因子相互作用、交织成网形成的网络结构失控后，趋化作用使大量因子释放，促使了炎性细胞活化并向受损部位聚集，而这一前提基础带动了整个肺纤维化进展。

1肺组织的病理学改变

肺组织的病理学改变是当前诊断PF 最为重要的方法之一，其病理特征是以弥漫性肺泡炎症、肺泡结构紊乱最终导致肺组织成纤维细胞增殖及大量细胞外基质聚集。主要发病机制是当肺部炎症或损伤后，肺泡I 型上皮及血管内皮细胞均受累，Ⅱ型上皮细胞增生，这类细胞的严重病变促使了PDGF、ET-1 等大量的细胞因子，刺激炎症细胞聚集、活化和一系列连锁反应的发生。在趋化因子的催化作用下，中性粒细胞向受损位置移动、聚集和活化，组织蛋白酶、氧自由基、和胶原酶等物质释放加重肺损伤。这些肺的组织细胞在炎症细胞之间的相互作用，及合成、释放的炎性介质及过量生长因子，最终激活成纤维细胞，导致成纤维细胞功能活性增强，进一步增生和形成胶原。

2血小板源性生长因子

血小板源性生长因子（ Platelet derived growth factor，PDGF） 是一种血小板α 颗粒内的碱性蛋白质，除血小板α颗粒是PDGF 的主要来源外，内皮细胞和平滑肌细胞也能合成、分泌。它是由A、B 两条肽链以二硫键连接构成三种形式的异构体，即PDGF-AA、 PDGF-AB、PDGF-BB，作为配体可与由两种亚基构成αα、αβ、ββ 三种形式的PDGF受体相结合，激活磷脂酰肌醇三激酶（PI3K）、磷脂酶C、酪氨酸激酶等信号转导途径，经过一系列磷酸化反应，发挥PDGF 促生长效应[2]。PDGF 激活后具有刺激特定细胞趋化与促进特定细胞生长的特殊生物效应，通过促进平滑肌、单核、成纤维细胞的增生、移行，引起了胶质细胞增生，加速完成了组织的创伤修复。

3成纤维细胞生长因子

成纖维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF） 是一类作用于间充质（ 如：结缔组织），且在机体中具有重要生物活性的物质之一，毛细血管的再生受到了间充组织的影响，它可作用内皮细胞，促进其分裂，释放溶解酶溶解基膜，有利于内皮细胞的再生。FGF 家族至少由五个相关蛋白组成，其中最重要的成员是酸性和碱性FGF（α-FGF、β-FGF） 两种。FGF 是强烈的结缔组织细胞促生长因子，对组织损伤后的修复有重要作用，在胚胎发育及血管生成中也有促进作用。

4白细胞介素

白细胞介素（Interleukin） 是一类来源于白细胞，且参与调节白细胞间相互作用的重要细胞因子，事实上，其调节作用非常广泛，不仅局限在白细胞之间，对多种细胞的功能都有影响。它可在细胞间进行信息传递，加强免疫细胞的发育及成熟，并激活其活性，促进其增殖，对免疫细胞的功能及炎症过程起重要的调控作用。血细胞生长因子也是重要的细胞因子，它与白细胞介素相互协同可发挥共同效应，参与造血及调节免疫系统功能。当前，已经发现了IL-1-IL-38 等38个白细胞介素[3] 它们各自具有相对独立的复杂功能，但之间又相互作用、重叠成网络，对机体内一系列免疫过程发挥了首要的调控作用，对机体不同生理功能的正常维持作了重要铺垫，但在病理情况下，这些物质也是疾病发生的激活剂（ 如：参与炎性反应）。

白细胞介素-1 （Interleukin-1，IL-1） 是一种来自于巨噬细胞分泌的、参与炎性反应的物质之一，以IL-1α，IL-1β和IL-1ra 三中亚型存在，它们几乎为促炎性细胞因子，主要通过刺激炎症和自身免疫病相关基因的表达，诱导环氧化酶2、磷脂酶A2、一氧化氮合酶、干扰素-γ、黏附分子等效应蛋白的表达，在免疫调节及炎症进程中扮演着重要的角色。它可使血管内皮细胞激活，使血管壁变薄，增加炎症递质的释放量，并释放WBC 粘附因子，增加炎性细胞的活化、汇集。在炎性反应中，淋巴细胞活化因子即IL-1β 作用最为显著，它与启动炎性反应的另一要素TNF-α 共同协作下，增强内皮细胞对IL-8 的释放，激活中性粒细胞，吸引其大量向损伤位置浸润、聚集。综合以上作用开启了肺组织损伤，为进一步演变成纤维化奠定了基础。

白细胞介素-8 （Interleukin-8，IL-8） 是另一种重要的白细胞趋化因子，也是第一个被发现的能够吸引白细胞移行到感染部位的细胞因子，它是严重组织损伤的象征，机体内巨噬细胞、内皮细胞、淋巴细胞及中性粒细胞均能释放该物质，它对多种免疫细胞具有强有力的趋化及激动作用，因此，在炎症反应中IL-8 就成为了一种重要的“抠机扳”。经大量研究表明，IL-8 在炎性反应过程中可激活中性粒细胞，使细胞形态结构改变、增加抗脂质过氧化物和溶酶体的释放及活性，增强白细胞粘附物质的释放。炎症反应的发生，主要是促使相关炎性细胞发生趋化而形成的（ 如：中性粒细胞、单核细胞、嗜酸及嗜碱性粒细胞等）。从而致使脂质过氧化反应的发生，生成氧自由基，对肺泡上皮细胞构成损害，并促使肺泡巨噬细胞生成纤维连接蛋白、细胞因子、PGE2 等物质，使之进入肺间质内，从而激发胶原的合成，成纤维细胞的增生繁殖、ECM 的聚集[4]。Laffon[5] 等研究发现，长期吸烟的患者可损伤正常机体肺组织，而IL-8 则作为重要介质参与到了该炎性反应中。Modelska 以及Mukaida 等的研究报告中均提示，若人为干预阻断IL-8 后，可有效降低中性粒细胞向肺损伤处浸润，且能大大改善因内毒素、低盐酸等刺激因素对上皮、血管内皮细胞及组织的损伤。

5肿瘤坏死因子

肿瘤坏死因子（Tumor necrosis factor，TNF） 因能造成肿瘤坏死而得名。TNF 根据其产生的结构和来源不同，可分为TNF-α 和TNF-β 两种。TNF-α 是由淋巴和巨噬细胞激活后呈现和释放的，是一种重要的致炎因子，在炎症因子作用下，TNF-α 致使中性粒细胞生成脱颗粒和氧自由基，从而增加白细胞粘附因子的表达能力及其自身吞噬能力，促使血管内皮及成纤维细胞形成大量的巨噬细胞集落刺激因子，作用于整个炎性反应过程，同时TNF-α 还可诱发粘附因子的作用增强及趋化素的产生[6]，其作用可分为以下几点：①使血管内皮细胞分泌IL-8 使血液中各炎性细胞浸润粘附机体局部范围，发生炎性反应;②刺激炎性介质（ 如：中性粒细胞、溶酶体等） 诱发更为严重的炎性反应;③损伤肺泡II 型上皮细胞，使之合成分泌的肺表面活性物质减少，引起肺表面张力增加。在整个促炎过程中，细胞因子是经过了一系列发生的、且相继被激活释放的过程，整个正反馈效应中，TNF-α 是关键的启动因子，即先有TNF-α 释放入血后，才有其它相关细胞因子的激活释放。在用BLM 复制动物肺纤维化的发生过程中，肺泡Ⅱ型上皮细胞及巨噬细胞释放TNF-α，使黏附分子释放并与白细胞结合、增强间质分泌蛋白水解酶、胶原酶和MMP-9，吸引中性粒细胞，促进其聚集，进而导致ECM 生成和纤维化的发生[7]。

6趋化因子

趋化因子（Chemokines） 是人体在防御和清除入侵病原体等异物时，有一种能使白细胞趋集的功能，就把这具有吸引白细胞移行到感染部位的一些低分子量物質统称为趋化因子。它是一类小分子细胞因子家族蛋白，它包括四个亚族：C-X-C/α 亚族，它可通过血小板碱性蛋白、IL-8、 IP-10（炎症蛋白10）、PF-4（ 血小板因子-4） 等主要成员对中性粒细胞产生趋化作用;C-C/β 亚族，它通过主要的成员MIP-1β、巨噬细胞炎症蛋白1α（MIP-1α）、MCP-2、MCP-3、单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1/MCAF） 和I-309 等对单核细胞产生趋化作用。C 亚族的代表有淋巴细胞趋化蛋白。CX3C 亚族，Fractalkine 是CX3C 型趋化因子，对单核- 巨噬细胞、淋巴细胞及NK 细胞有趋化作用。趋化因子在炎症反应中具有重要作用，它的主要功能是趋化细胞的迁移、刺激炎症细胞因子的释放、促进发育及伤口愈合。

MIP-1α、MCP-1 对炎症反应细胞有较强的趋化效应，可激活致纤维化作用的细胞因子和介质释放，它们是肺纤维化发生过程中重要且关系密切的趋化、免疫调节物质。因此，进一步加剧炎性细胞的作用是推进肺纤维化形成的关键，而在此过程中，释放的细胞因子功能失调，引起趋化物质大量被激活则对炎症向纤维化进展提供了基础。

7内皮素

内皮素 （Endot helin，ET） 是由21 个氨基酸组成的多肽，是目前研究最多、了解最清楚的血管内皮衍生收缩因子（Endothelium derived contracting factor，EDCF），ET 有四种异构体，分别为ET-1、 ET-2、ET-3、ET-β。其中人的血管内皮细胞中只生成ET-1，它是由203 个氨基酸构成的ET 前肽原，在内肽酶作用下转化成大内皮素，再经ET 转化酶催化生成有强烈生物活性的成熟ET[8]。

ET-1 是迄今已知的缩血管能力最强的血管收缩物质之一，除此之外，它还参与了肺纤维化进程。它对平滑肌细胞和成纤维细胞有促有丝分裂作用，导致内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞DNA 合成，提高细胞增殖能力，加速成纤维细胞形成。TGF-β、PDGF、低氧血症等因素可诱导ET 表达增强 ，分泌增加，增加的ET 能刺激成纤维细胞增殖 ，导致细胞外基质沉积 ，促使肺纤维化形成[7]。

MMPs 和TIMPs 是调节细胞外基质沉积的两大重要蛋白酶系统。MMPs 是一组由结缔组织细胞分泌并参与细胞外基质降解的蛋白酶，称为基质金属蛋白酶。MMPs家族分为五大类，它在ECM 降解和重塑过程中起着重要作用。在创伤修复过程中，MMPs在创伤修复中可消除失活组织、促进血管新生、重建新合成的结缔组织和参与调控生长因子的活性等。

MMPs 还具有重要的病理意义：MMPs 表达增多和酶活性增强，可激动肺泡II 型上皮细胞、纤维细胞及中性粒细胞，产生明胶酶，这是较为重要的MMPs，分为两种亚型（MMP-2和MMP-9），它们可产生利于基膜降解的物质，对所有基膜成分和基膜连接结构起到降解作用。导致ECM 的过度降解，表现为慢性难愈创面;但若MMPs 的表达不足和酶活性受抑制，使损伤进一步破坏上皮细胞、血管内皮细胞及两者之间的基膜层，则炎性细胞浸润更为加剧，更多成纤维细胞生成、迁移，致使胶原堆积。由于ECM的大量聚集，形成瘢痕过度增生和瘢痕结节。

MMPs 的活性可被TIMPs 控制，它是阻断MMP 活性的一系列多功能因子，称为基质金属蛋白酶组织抑制因子。其具体作用主要为以下两方面：①阻滞胶原蛋白降解，此过程常发生于激动的MMPs 阶段，其机理为激动的MMPs 变成1 对1 复合体，从而抑制了MMPs 的活性;②构成复合体并阻滞MMPs 酶原激活，此过程常发生于酶原活化阶段。ECM 的更新和稳定维持是由TIMPs调控MMPs 活性来决定的。

综上所述，随着研究的不断进行和深入，使我们对多种细胞因子介质或其抑制剂对肺纤维化的作用机制也有了的认识，它们在肺纤维化的发生发展中相互作用，及通过对多种细胞因子中的一个或几个关键因子的有效干预，为肺纤维化的治疗开辟了新的途径。