王源 赵班 刘莉莉 毛永辉

100730 北京大学第五临床医学院(王源、毛永辉)；100730 北京医院肾脏内科 国家老年医学中心 中国医学科学院国家老年医学研究院(王源、赵班、刘莉莉、毛永辉)

糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease，DKD)目前已成为慢性肾脏病和终末期肾脏病的主要原因，DKD一旦进入大量蛋白尿期，进展至终末期肾脏病的速度显著增加，因此，减少蛋白尿是DKD重要的治疗策略之一[1]。目前已证实雷公藤多苷可以发挥肾脏保护作用，减少蛋白尿，延缓DKD进展，且其疗效优于血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin Ⅱ receptor antagonist，ARB)，显示出雷公藤多苷良好的临床应用价值。雷公藤作为植物药，成分复杂，其提取物雷公藤多苷的主要活性成分为雷公藤甲素、雷公藤红素等，虽有不良反应，但耐受性较好。本文从雷公藤多苷治疗DKD的作用机制、临床疗效、安全性三方面进行综述，有助于客观认识雷公藤多苷在DKD治疗中的临床价值。

1 治疗机制

1.1 改善氧化应激

高血糖状态下活性氧产生增加，可进一步引起多元醇途径活跃、晚期糖基化终产物形成增加、蛋白激酶C和己糖胺途径过度激活，从而使得肾脏内皮细胞、足细胞、系膜细胞、小管间质细胞广泛损伤，导致细胞功能障碍、炎症反应、凋亡及纤维化[2-3]。氧化羰基蛋白是一种可用来评价活性氧介导的氨基酸侧链氧化水平的蛋白质，体内实验观察到雷公藤多苷的活性成分雷公藤甲素能下调DKD大鼠肾皮质氧化羰基蛋白表达，减少大鼠尿蛋白排泄[4]。4-羟基壬烯醛是细胞脂质过氧化醛基产物中最具代表性的物质，通过与细胞内蛋白、核酸等相互作用，引发组织病理损伤，有研究发现雷公藤甲素治疗的db/db小鼠肾脏4-羟基壬烯醛表达明显下降，蛋白尿和肾功能得到改善[5]。以上研究均表明，雷公藤多苷可通过改善氧化应激发挥肾脏保护作用。

1.2 抑制炎症因子及相关通路

糖尿病微环境下炎症细胞进入肾脏，炎症细胞及其产物，如细胞因子、趋化因子、活化的补体、活性氧等可进一步损伤肾脏[2]。雷公藤多苷的作用机制主要包括抑制巨噬细胞浸润与活化、抑制炎症细胞因子表达、抑制T细胞核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路、抑制p38丝裂原活化蛋白激酶(p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK)信号通路[6]。一项体内实验结果显示，雷公藤甲素可显著减少db/db鼠肾小球内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞和肾小管间质等多个部位单核细胞趋化蛋白1表达[5]。另一项在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的实验中也观察到，雷公藤甲素能够减少大鼠肾小球巨噬细胞浸润，抑制肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和转化生长因子β1过表达，抑制p38MAPK和NF-κB信号传导活性[7]。此外，在大鼠肾小管上皮细胞的体外实验中也发现，雷公藤甲素通过上调微小RNA-224-3p的表达抑制Toll样受体4(Toll like receptor 4，TLR4)从而抑制下游NF-κB信号通路，改善大鼠肾小管间质细胞炎症反应[8]。以上研究表明，雷公藤可通过抑制各种炎症产物及信号通路来抑制炎症反应，延缓肾损伤。

1.3 抗肾小球硬化

糖尿病环境下系膜基质扩张、足细胞损伤、内皮细胞功能失调均参与肾小球硬化。体内实验显示，雷公藤甲素可通过抑制PDK1/Akt/mTOR通路来抑制DKD小鼠系膜细胞增殖，随后利用人肾系膜细胞进行的体外实验也验证了这一点[9]。另一项体外实验也显示，雷公藤甲素通过上调微小RNA-137水平而抑制Notch1通路的表达，进而抑制人肾小球系膜细胞中细胞外基质蛋白积聚[10]。雷公藤多苷对足细胞也具有保护作用，雷公藤甲素通过抑制活性氧产生及p38MAPK通路来改善糖尿病大鼠的足蛋白nephrin和podocin的表达，恢复其分布及与其表达相关的裂孔隔[11]。雷公藤多苷可减轻糖尿病大鼠Wnt/β-catenin信号通路过表达，从而抑制其对足细胞粘附、分化及自噬的影响，改善足细胞上皮-间质转化[12-13]。同时，体外实验显示雷公藤甲素还可通过抑制肾组织Nod样受体蛋白3炎症小体活化而改善足细胞上皮-间质转化[14]。此外，两项体外实验显示雷公藤甲素可通过下调内皮细胞c-fos/c-jun mRNA表达、上调微小RNA-92a表达等方式抑制血管内皮生长因子表达，从而有助于减少蛋白尿[15-16]。以上研究表明，雷公藤可从调节系膜细胞、足细胞、内皮细胞三个方面来发挥抗肾小球硬化、减少蛋白尿的作用。

1.4 抑制肾间质纤维化

DKD由肾小球、肾小管、肾间质、肾血管等多种因素参与并相互作用而促使其发生发展[17]。高糖负荷下肾小管首先发生肥大和增生，随后一系列代谢紊乱引起小管上皮细胞进行性萎缩，最后纤维化形成。肾小管间质纤维化被广泛认为是DKD肾功能丧失的最常见途径[18]。Wnt/β-catenin信号通路的异常活化在肾间质纤维化过程中起重要作用[19]，而雷公藤多苷治疗的糖尿病大鼠Wnt/β-catenin mRNA和蛋白质表达明显下降[20]，表明其可通过抑制Wnt/β-catenin信号通路起到抗肾间质纤维化的作用。另外，在DKD大鼠模型中观察到雷公藤多苷明显降低了大鼠TLR4、NF-κB、白细胞介素1β和单核细胞趋化蛋白1的表达，减轻了肾小管间质纤维化，表明雷公藤多苷可能通过抑制TLR4/NF-κB信号通路改善肾小管间质纤维化[21]。另一项研究则显示，雷公藤多苷可通过下调促纤维化因子转化生长因子β1及下游因子Gremlin的表达，上调抗纤维化因子骨形态发生蛋白7的表达，从而改善肾小管间质纤维化[22]。

2 临床疗效

DKD临床主要表现为蛋白尿及肾功能逐渐恶化，其中蛋白尿是加重肾功能损害的重要原因之一，因此，在DKD治疗策略上减少尿蛋白是重要一环。雷公藤多苷因其具有抗炎、改善氧化应激、保护足细胞等作用，多项研究显示其在改善尿蛋白方面有显著疗效(表1)。一项应用雷公藤多苷联合ARB类药物治疗DKD的随机对照临床试验(randomized controlled trial，RCT)结果显示，雷公藤多苷联合厄贝沙坦组在减少尿蛋白方面优于单独应用厄贝沙坦组，表明两种药物联合对肾脏保护有协同作用[23]。而在单独应用雷公藤多苷治疗DKD时，对比单独应用缬沙坦组，雷公藤组尿蛋白水平明显降低，1、3和6个月时分别降低了32.9%、38.8%和34.3%，而缬沙坦组分别为1.05%、10.1%和-11.7%，表明雷公藤多苷有显著改善尿蛋白的作用，且疗效优于缬沙坦[24]。此外，在不同剂量雷公藤多苷治疗DKD的研究中观察到，雷公藤多苷能明显降低尿蛋白和肿瘤坏死因子α水平，双倍剂量组(60 mg/d)疗效较低剂量组(30 mg/d)明显[25]。

表1 雷公藤多苷治疗DKD的临床研究

多项荟萃分析也显示出雷公藤多苷在减少尿蛋白方面的优越性。在评价雷公藤多苷联合ACEI/ARB与单独应用ACEI/ARB治疗Ⅳ期DKD的临床疗效与安全性时，3篇荟萃分析共纳入36篇RCT文献，总计2 729例患者，结果显示联合组在总疗效、降低24 h尿蛋白方面均优于对照组[26-28]。同时，一项荟萃分析纳入14项RCT研究，共826例患者，比较了单独应用雷公藤多苷与单独应用ACEI/ARB治疗DKD的疗效与安全性，结果显示雷公藤多苷治疗DKD总体疗效明显，对尿蛋白、血尿素氮水平的降低效果优于ACEI/ARB，而在合并效应量结果中，不良反应发生率与ACEI/ARB相当[29]。综上所述，雷公藤多苷减少DKD患者蛋白尿疗效明确，对肾功能有一定的保护作用，无严重不良反应发生。

3 安全性

毒理研究提示，雷公藤的毒副作用包括内脏损害(肝脏毒性、胃肠道反应、急性肾损伤、心脏损害)、生殖毒性和血液系统损害(白细胞及血小板减少、骨髓抑制)[30]。在临床治疗DKD过程中，疗程为1～6个月时观察到的不良反应主要包括肝功能损害(3.32%～5.43%)、胃肠道反应(1.73%～2.32%)，其次可见高钾血症(0.43%～3.32%)、白细胞减少(0.66%)，未见血肌酐倍增，由于纳入多为老年患者，生殖系统毒性不明显，而这些不良反应大多数是可逆的，在停药、药物减量或对症治疗后恢复，极少出现严重不良反应[27，29]。一项关于雷公藤多苷相关不良反应的荟萃分析[31]纳入46篇临床研究，共2 437例患者，结果显示在接受雷公藤多苷治疗的患者中，总体毒副反应发生率为30.75%，但重度毒副反应发生率仅4.68%，且大部分不良反应在停药后消失。胃肠道反应最常见，发生率为13.88%，但消化道出血等严重不良反应少见。肝毒性发生率为6.83%，主要表现为丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶升高，未见严重肝损害。血肌酐升高发生率为6.00%～8.00%。对血液系统的影响主要表现为白细胞减少，发生率为5.75%，在给予对症治疗后可恢复。其他如皮癣、心悸、头痛等发生率小于5.00%，且表现轻微。在对不同剂量(0.5～2.0 mg·kg-1·d-1)进行分析时发现，给药剂量为1.0～1.5 mg·kg-1·d-1时不良反应发生率最低，为29.01%。同时，疗程也是不良反应的影响因素之一，疗程为1、2、3、6和12个月时不良反应发生率分别为11.56%、45.78%、17.73%、37.79%和31.22%，疗程为3个月时不良反应发生率最低。表明小剂量、短疗程的治疗方案有益于减少不良反应发生。此外，不同厂家生产的雷公藤多苷的不良反应发生率也不相同。综上，雷公藤多苷在临床应用过程中虽观察到不良反应，但大多数停药后可逆，很少发生严重不良反应，因此其使用相对安全。同时，雷公藤多苷毒性反应与制剂种类、药物剂量、疗程也存在相关性，提示通过对这些方面进行改进能有效减少雷公藤多苷的毒副反应。

4 总结与展望

DKD发病率逐年升高，治疗手段有限，不仅给患者的健康带来压力，也给社会造成巨大的经济负担。雷公藤多苷可通过抗炎、抗氧化、抗肾小球硬化和抑制肾间质纤维化等多种机制发挥减少尿蛋白、保护肾功能的作用，其临床疗效优于ACEI/ARB类药物。尽管雷公藤多苷在治疗过程中有不同程度毒副作用发生，但其发生率与肾素-血管紧张素-醛固酮系统阻滞剂相当。作为天然药物，雷公藤多苷具有成本低、药源广的优势，显示出其较高的应用价值。鉴于目前已有的临床研究样本量较少，随访时间较短，雷公藤多苷治疗DKD的远期疗效尚不明确。此外，尚缺乏雷公藤多苷治疗DKD的处方剂量和疗程的成熟方案。因此，还有待更多大样本、多中心、随机、对照试验进一步研究和证实。

近年来应用网络药理学方法，多项研究通过将雷公藤多苷与相关疾病靶标(如肾病综合征、IgA肾病、类风湿性关节炎)进行分子对接，构建化合物-靶点网络，能更清晰阐明雷公藤多苷药理、毒理机制，明确药效物质基础及作用靶点[32-34]。目前药物-疾病的分子网络构建在DKD方面鲜见报道，将分子网络学方法应用于DKD的研究，可能有助于进一步揭示雷公藤多苷治疗DKD的机制，如能筛选活性成分，则可能为新药研发提供思路。

利益冲突：无