毛瑞昭 刘盼 谭胜 连长红

【摘要】 胃肠道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）可累及胃肠道任意部位，其临床表现不明显且无特异性，早期诊断相对困难。随着GIST体积增大，术前相关辅助检查可帮助明确诊断。一方面，近年来消化内镜和影像技术的飞速发展对GIST早期检出率的提高具有极其重要的作用;另一方面，随着人们对GIST发病机制的不断探究，以伊马替尼为代表的分子靶向药物正普遍应用于GIST的临床治疗，与更智能、前沿的医疗器械一同推动着外科手术的改变和进步。本文就GIST的术前诊断及其治疗进展进行了综述。

【关键词】 胃肠道间质瘤 术前诊断 手术 靶向药物

[Abstract] Gastrointestinal stromal tumor （GIST） can involve any part of the gastrointestinal tract， its clinical manifestations are not obvious and specific， making early diagnosis relatively difficult. As GIST increases in size， preoperative relevant auxiliary examinations can help make a definite diagnosis. On the one hand， the rapid development of digestive endoscopy and imaging technology has played an extremely important role in improving the detection rate of GIST at the early stage in recent years; on the other hand， as people continue to explore the pathogenesis of GIST， molecular targeted drugs represented by Imatinib are widely used in the clinical treatment of GIST， together with more intelligent and cutting-edge medical instruments to promote the changes and progress of surgery. This article reviewed the preoperative diagnosis and treatment of GIST.

[Key words] Castrointestinal stromal tumor Preoperative diagnosis Surgery Targeted drugs

First-authors address： Heping Hospital Affiliated to Changzhi Medical College， Changzhi 046000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.03.044

胃腸道间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）起源于胃肠道固有肌层及其周围肌间神经丛的蠕动起搏细胞，即Cajal细胞，是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤。其突变基因主要为c-KIT及血小板源性生长因子受体α多肽（platelet derived growth factor receptor alpha，PDGFRα）。GIST在我国的总体发病率并不确切，对我国南方地区的一项多中心研究行回顾性分析发现，GIST患者男女比例为1.15∶1，中位年龄为58岁（18～95岁），主要发生在胃（64.5%）、小肠（25.1%）、结肠（5.1%）和食道（1.9%），另有约3.3%出现在网膜、肠系膜、后腹膜等腹腔内其他软组织[1]。受相关突变基因驱动，GIST具有潜在恶性，与肿瘤部位、大小及核分裂数相关。GIST临床风险分层可分为非常低、低、中、高，不同分层生存期不同[2]。GIST在细胞形态上主要表现为梭形、上皮样及混合型，免疫组化通常可见CD117、DOG1等呈弥漫性表达，根据两者一般可明确诊断，必要时加以分子检测。自从人们认识到GIST的致癌基因，酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）已成为主要用药方案，外科治疗策略也随之不断发生变化。本文就目前GIST的术前诊断及其治疗进展做一综述，现报道如下。

1 术前检查

1.1 消化道钡餐 对大部分GIST，吞钡造影检查时可表现为消化道管腔内或黏膜下肿物，通常边界清晰、光滑，但也可能由于肿瘤侵犯及瘤体破裂，存在管腔不规则和局部溃疡。对一些腔外型GIST，X线诊断价值有限。

1.2 消化道内镜 对腔内生长的肿瘤，通过内镜能直接进行观察，初步掌握肿瘤的部位及其大小，但应对其他上皮下病变（如平滑肌瘤、脂肪瘤、囊肿等）以及其他外源性压迫进行鉴别诊断。当GIST累及黏膜时，镜下检出率可增大。活检时应防范瘤体血管破裂。而对于腔外生长的肿瘤，内镜也常漏诊。

1.3 超声内镜（endoscopic ultrasonography，EUS） EUS能清楚显示消化道管壁的组织分层，提高腔外生长GIST的检出率。此外，EUS在判断GIST的生物学行为上有一定帮助，当肿瘤有囊性变或表面有溃疡时，应考虑恶性可能，尤其是对体积较大的肿瘤。

1.4 超声内镜下细针穿刺活检（endoscopic ultrasonography-fine needle aspiration，EUS-FNA） 内镜超声和细针吸取技术结合对提高GIST的诊断率有明显价值，是一种可靠、安全的方法，但受到病灶大小的限制。当肿瘤位于消化道管腔内时，最明确的诊断可由EUS-FNA获得。EUS-FNA导致腔内种植播散的概率极低，但组织获得较少，不能精确地统计核分裂象[3]，常导致诊断难度较大。

1.5 计算机断层扫描（computed tomography，

CT） CT是首选影像学检查，能够发现和定位肿瘤。较大GIST可表现为中央低密度，与瘤内出血、坏死或囊性变有关。CT可显示肿瘤与周围脏器和血管的解剖结构，判断有无其他器官转移，特别是对肠系膜转移更敏感。其次，CT对术前预测GIST的恶性风险、评估伊马替尼等靶向药物之疗效具有重要意义[4-5]。

1.6 磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI） 当CT检查受限或肿瘤较大且与其他结构毗邻时，可考虑行MRI检查。MRI能更好地检测肝转移瘤的内部结构，尤其对直肠GIST与周围组织的关系有清楚的判断。最近有研究表明，MRI在检测伊马替尼敏感型GIST和耐药型GIST之间的差异方面起重要作用[6]。

1.7 正电子发射型计算机断层（positron emission computed tomography，PET） PET可通过肿瘤的代谢变化而非形态学变化对早期治疗进行评价，标准摄取值（standard uptake value，SUV）减少50%以上且<2.5可能是评估肿瘤对治疗持续反应的更可靠标准[7]，另外PET也能评估是否发生远处转移。

2 治疗

2.1 手术治疗

2.1.1 开腹手术 目前外科切除是治疗一切局限性原發GIST的金标准，而开腹仍是最常用术式，术中应保证假包膜完整，防止肿瘤受挤压破裂。GIST淋巴结转移不常见，因此一般不行淋巴结清扫。不同部位GIST，其手术特点也不相同：（1）对于<2 cm的无症状胃GIST，定期复查即可，若EUS监测发现直径增大或合并不良因素（边界不规整、溃疡、强回声及异质性），则考虑手术切除。切除幽门（贲门）的GIST时切缘距其至少1～2 cm可使其功能不受影响，否则可考虑行远端（近端）胃切除，应尽量避免全胃切除。（2）小肠GIST通常体积大，核分裂数高，预后相对较差[8]，因此都提倡早期切除;十二指肠GIST在选择术式时，除大小、位置外，还应充分评估与胰腺的关系，最大限度保证Vater壶腹和胰腺功能不被破坏，必要时行胰十二指肠切除;空回肠GIST破溃出血可能大，节段小肠切除术适用于孤立和游离GIST，对多发的、不同位置的GIST，则行整块病变切除，为降低短肠综合征发生率，受累肠管间的正常肠管可保留。（3）由于结直肠特殊的解剖结构及较高的恶性程度，该位置的肿瘤应积极手术治疗。对结肠GIST，可视具体情形行左（右）半结肠、结肠部分切除术。直肠GIST因较小的操作空间和术野致肿瘤破裂可能大，手术相对复杂，应尽量不损伤肛门括约肌。

2.1.2 腹腔镜手术 GIST的生物学特性使腹腔镜手术成为可能，此前已有研究证实了腹腔镜较传统手术，具有术中出血量少、手术时间短、术后恢复快、并发症及复发率低等优点[9]。日本临床实践指南和国家癌症综合网络（NCCN）均建议由有经验的医生对<5 cm的胃GIST行腹腔镜切除[10-11]，但对别的部位的肿瘤，其治疗效果并不确切[12]。近年来有报道称对>5 cm的胃GIST，腹腔镜同样具有安全可行性[13]。腹腔镜手术的难点在于如何在尽量保全器官功能的前提下保证足够的肿瘤切缘，保证肿瘤包膜的完整以及能否像开放手术一样提供良好的肿瘤结果。

2.1.3 内镜治疗 随着设备及技术的发展，内镜在GIST的治疗中也越发广泛。多项研究对内镜治疗的可行性、安全性及有效性进行了报道[14-15]。目前内镜治疗的主要并发症是穿孔、出血[16]，但一般可通过相应措施得到成功处置。另外内镜操作空间局限、瘤体与周围肌层边界不清，容易导致肿物切除不彻底，考虑到内镜手术相对复杂、术后并发症高，并且缺乏中长期安全性证据，一般不作常规推荐。

2.1.4 双镜联合技术（laparoscopic and endoscopic cooperative surgery，LECS） LECS主要用于治疗近贲门（幽门）的GIST，能对腔内型特别是较小的胃GIST精准定位，精准切除，对正常胃组织行最大程度的保留，且能提供足够切缘达到治愈目的。与腹腔镜相比，LECS在手术时间、术中失血量、术后恢复等方面具有明显优势[17];较之内镜，不管是近期疗效还是远期效果，LECS都具有安全可行性[18]。然而，经典LECS可能导致肿瘤播散和腹腔细菌污染，使得其应用受到一定的限制。在经典LECS上衍生而来的新技术，如倒置LECS、闭合LECS等，在临床实践中可能更为有用。

2.1.5 达芬奇辅助手术 尽管一些研究显示腹腔镜切除术后效果良好，但瘤体位置或大小在很大程度上限制了其应用。而达芬奇手术系统则可以通过清晰的三维放大视图、灵活的机械手腕帮助外科医生执行小而精准的运动，增加术中安全性，具有良好的手术效果。并且，手工缝合使解剖重建更精确，可降低术后狭窄或渗漏的可能[19]。目前关于达芬奇手术治疗GIST大都是单中心研究，病例较少，需要更多的患者及术后长期观察支持其安全可行性。

2.2 药物治疗

2.2.1 新辅助治疗 分子靶向药物通过抑制相关靶点激酶的活性来抑制肿瘤生长及血管生成，从而使手术范围缩小，手术风险降低，在保护重要脏器结构和功能的基础上行根治性手术切除。伊马替尼治疗GIST以来已取得良好的效果。当术前评估肿瘤切除难度较大，术中易出血、破裂或肿瘤位于特殊部位（如食管胃结合部、十二指肠、低位直肠等）时，均可考虑行新辅助治疗，每2～3个月对治疗效果进行评估。Wang等[20]对51例局部晚期非转移性患者行新辅助治疗研究发现，胃肠道GIST最大收缩时间平均为6.1个月。目前一般认为，手术最佳时期是在接受伊马替尼治疗6～12个月，过长的治疗将导致继发性耐药。而对进展趋势的患者，应对其病情综合评价，有手术机会则尽快切除，否则采用二线治疗。

2.2.2 术后辅助治疗 即使手术已完整切除肿瘤，但术后5年内仍有>50%的患者复发，其复发风险与肿瘤位置、大小、核分裂数、肿瘤破裂相关[21-22]。当患者复发风险为中、高危时，应分别接受为期至少1年或3年的辅助治疗。一项随机临床试验显示，使用伊马替尼辅助治疗3年的GIST患者无复发生存率要优于治疗1年的患者，并且在治疗后的前10年随访中，约50%的患者可避免死亡[23]。但Liu等[24]研究发现，术后辅助治疗对高危患者有显著益处，对中危患者则没有，明确中危患者能否从辅助治疗中获益是未来研究的重要内容。靶向药物的不良反应绝大部分为轻至中度，经对症支持治疗后一般可获得缓解。

2.2.3 转移复发/不可切除GIST的治疗 对转移复发/不可切除GIST，伊马替尼可作为一线治疗药物，一旦治疗有效，则应持续用药，但应注意的是，用药时间越长，患者原发性或继发性耐药的机会越大。耐药的GIST细胞仍依靠KIT激活下游信号[25]，因此患者出现伊马替尼耐药时，可考虑换用另一种TKI。舒尼替尼是公认的二线治疗药物。它具有抗KIT、PDGFRα和血管内皮生长因子受体（VEGFR）活性，对进展期GIST患者术后应用舒尼替尼可能比伊马替尼更能改善无进展生存期[26]。瑞戈尼非是另一种TKI，其安全性与其他TKI类似，能显著延长GIST患者的总生存期，可作为GIST患者的三线治疗，其标准间歇给药方案已被证明是有效的，但在非治疗期间有些患者病情进展，低剂量连续给药方案可能更具疗效和安全[27]。若上述治疗失败，则考虑应用正在研究中的其他TKI如索拉菲尼、尼罗替尼、帕佐替尼等。

3 展望

虽然GIST的最终诊断由形态学及免疫组化或分子检测确定，但随着人们对其发病机制、生物学行为的不断认识以及相关影像技术、医疗器械的发展，术前相关检查对提高GIST检出率具有重要作用，为患者进一步治疗提供可靠依据。近几年有试验表明，在含有特异性KIT和PDGFRA突变的GIST患者中，循环肿瘤DNA（ctDNA）的数量与疾病活动性和肿瘤大小相关，因此ctDNA可作为GIST监测和随访的重要补充[28]。目前手术仍是首选治疗方式，随着外科医生经验积累及技术成熟，内镜、腹腔镜、双镜联合及达芬奇机器人也越来越多地用于切除GIST，具有创伤小、恢复快的优势，具体选择因人而异。分子靶向药物对预防GIST的复发转移及改善預后已经得到公认，针对耐药问题，目前有几种新型抗酪氨酸激酶制剂处于研究状态，包括PLX9486、DCC-2618、BLU-285等[29]。另外，一些研究小组正在研究伊马替尼与KIT信号通路下游其他分子的抑制结合，其联合治疗有望对肿瘤细胞进行更大程度地杀灭，降低患者的复发率。此外，免疫治疗也越来越受到青睐，GIST患者能否从该治疗中获益尚需进一步的临床研究。

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（收稿日期：2020-11-05） （本文編辑：刘蓉艳）