苏亚勇，徐成润，郭永木，张惠勇，刘双平，陈小兰

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)相关性慢加急性肝衰竭(acute on chronic liver failure，HBV-ACLF)是常见的肝衰竭类型，是在慢性乙型肝炎基础上由各种诱因引发的临床症候群，出现严重的凝血功能障碍、高胆红素血症和腹水等，病情进展迅速，并发症较多，90 d病死率为30%～70%[1]。目前，主要采用内科综合治疗、人工肝和肝移植等治疗，因此早期对预后的准确判断，能使病情较重患者优先进行肝移植，合理分配医疗资源，从而有效改善患者预后[2]。临床常用的预后预测模型有终末期肝病模型(model for end-stage liver disease，MELD)、CTP评分和SOFA评分等，但部分评分预测的准确性不满意[3]。本研究采用多因素Logistic回归分析了影响HBV-ACLF患者死亡的因素，并构建了预后评分模型，以期为HBV-ACLF患者的诊治提供指导。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2016年1月～2019年9月我院收治的HBV-ACLF患者126例，男103例，女23例；平均年龄为(40.13±5.69)岁，符合《肝衰竭诊治指南》[4]的诊断标准。排除标准：①伴有恶性肿瘤；②伴有酒精性、脂肪性、自身免疫性、药物性、代谢性肝病；③合并其他嗜肝病毒感染；④存在心、肾、肺严重疾病；⑤孕妇或哺乳期妇女。本研究经医院医学伦理委员会审核。

1.2 治疗方法 所有患者均卧床休息，给予甘草酸制剂和恩替卡韦片等护肝和抗病毒、退黄治疗，并输注血浆或白蛋白等支持治疗，给予肠道微生态调节剂，并根据病情采取人工肝支持治疗，及时处理并发症。

1.3 血清检测 使用德国西门子 ADVIA2400全自动生化分析仪检测血生化指标；使用日本希森美康SP-10血细胞分析仪检测血常规，包括红细胞分布宽度(red blood cell distribution width，RDW)；使用C2000-A型全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间国际标准化比值(international standardization ratio，INR)。

2 结果

2.1 影响HBV-ACLF患者死亡的单因素分析 在90 d，本组HBV-ACLF患者死亡49例(38.9%)；单因素分析显示入院时死亡患者年龄、血清TBIL、Cr、RDW、INR和并发症(肺部感染、肝肾综合征和消化道出血)发生率与生存患者存在显著性差异(P<0.05，表1)。

2.2 影响HBV-ACLF患者死亡的多因素分析 对有统计学差异的单因素变量赋值，并采用二元Logistic回归分析，结果显示，血清TBIL、RDW、INR和存在并发症是影响HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素(P<0.05，表2)。

2.3 Logistic回归模型的建立与模型的校准度 根据多因素Logistic回归分析结果，得到HBV-ACLF患者预后评分风险预测模型，即P=1/[1+e(1.441×(TBIL)+1.385×(RDW)+0.983×(INR)+1.639×并发症-4.449)]，采用Hosmer-Lemeshow检验，结果x2=9.055，P=0.338，说明模型与观察值拟合度较好，见图1。

表1 影响HBV-ACLF患者死亡的单因素分析

表2 影响HBV-ACLF患者死亡的多因素分析

图1 Logistic回归模型的校准度

2.4 回归模型预测效能的验证 经ROC分析显示，HBV-ACLF患者预后评分风险预测模型预测死亡的AUC为0.822，95%CI为0.749～0.894，提示该模型具有较好的预测效能(P<0.05，图2)。

图2 Logistic回归模型预测ACLF患者死亡的效能

3 讨论

慢性乙型肝炎是我国ACLF常见的病因，每年约12万人因HBV-ACLF死亡。近年来，ACLF的发病率呈增加趋势[5]。HBV-ACLF是由于宿主与病毒相互作用，导致大量肝细胞坏死，并导致肝功能障碍，病情进展迅速，而通常需90d左右肝细胞才能再生并具有相应的功能[6]。目前研究认为ACLF的发病机制较为复杂，包括了免疫损伤、炎症细胞因子释放等多因素的参与，而一旦发生感染和肝性脑病等严重并发症，HBV-ACLF患者预后极差[7]。人工肝及肝移植是治疗HBV-ACLF的有效手段，但受血源及肝源限制，且费用较高，制约了治疗的广泛开展，影响患者预后。早期评估患者预后能更好地选择临床治疗方案，合理利用医疗资源[8]。关于HBV-ACLF患者的预后预测模型较多，如MELD评分和CTP，但MELD评分缺乏肝性脑病、肺部感染等并发症及重要的生化指标，且肌酐作为MELD重要组分，并不能很好地反映患者的肾功能状况[9]。同时也有研究[10]表明采用MELD、MELD-Na、iMELD类模型对患者12 w预后预测的ROC曲线下面积分别为0.731、0.735和0.773，其敏感度均小于0.7。而CTP最早用于接受门体分流术的肝病患者，某些参数的评判带有主观性[11]。同时，大部分模型均来自欧美国家的数据，这些国家大多是以酒精性肝病或丙型肝炎为主，许多模型不适用于我国肝病患者，还有一些模型由于本身存在较为复杂的运算过程而不易被临床采用[12]。因而，本文结合临床血清学指标和并发症等构建了HBV-ACLF患者预后评分预测模型，结果证实该模型具有良好的预测效能。

本研究中，在90 d，本组HBV-ACLF患者死亡49例。单因素分析显示入院时死亡患者年龄、TBIL、Cr、RDW、INR和并发症(肺部感染、肝肾综合征和消化道出血)发生率与生存患者存在显著性差异，但年龄和Cr并不是影响HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素。有研究[13]表明随着年龄增长，机体各器官逐渐衰老，机体的免疫力降低，同时肝脏的再生及解毒能力下降，易出现各种并发症，影响患者病情，增加了患者死亡的概率，而本文中可能受样本量影响，并未发现年龄与预后存在显著的关系。Cr由肌肉组织释放，但其血清水平的变化多发生在肝衰竭晚期，当其水平升高时往往已发生肝肾综合征，因此其对早期预测意义较小[14]。肾脏功能可受多种因素的影响，如营养状况、血容量状况，及是否合并有基础肾脏疾病等，都会影响血清Cr水平[15]。

Logistic回归是概率型非线性回归，用于分析二分类因变量(如感染与未感染，阳性与阴性指标等)与一组自变量关系的有效手段，而且还能对各危险因素的作用大小进行定量分析，并从研究对象的自变量中筛选独立影响因素[16]。本研究中，多因素Logistic回归分析结果显示，TBIL、RDW、INR、存在并发症是影响HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素。研究表明[17]TBIL能反应肝脏疾病的严重程度，是临床诊断肝衰竭的重要依据。在肝功能衰竭患者，其肝功能受损，出现TBIL排泄障碍导致肝内淤胆，出现胆酶分离现象及严重的高黄疸，同时易出现凝血功能障碍，并损害患者的大脑及神经系统，从而加重患者病情。有研究[18]表明TBIL对患者的病情估计及预后判断也存在重要的指导意义。RDW与患者体内的炎性因子、氧化应激、营养状况等相关，HBV-ACLF患者因免疫应答会释放炎性介质及内毒素等，影响红细胞的生长发育，同时肝脏受损，其储备的维生素B12、叶酸、铁的功能下降，导致红细胞生长障碍[19]。肝脏是凝血因子合成的主要器官，肝细胞大面积坏死会影响肝脏的合成功能，导致凝血及抗凝血的平衡遭到破坏。INR是由PT和测定试剂的国际敏感指数(ISI)推算所得，是公认的ACLF诊断和预后判断的可靠指标。研究表明INR越高，患者的出血风险和病死率就越高[20]。肺部感染是第二个常见的感染部位，通常是由于肝衰竭患者门静脉循环受阻，肠道细菌易进入肺循环，同时患者免疫功能较差，从而易导致感染，加重患者病情[21]。研究表明[22]肝肾综合征影响患者肾功能，主要表现为少尿、无尿和氮质血症，有些患者甚至会出现肾衰竭，部分需要进行肾脏替代治疗，会显著增加死亡风险。因此，若患者短时间内突然出现尿量急剧减少，Cr水平显著升高，应警惕肝肾综合征的发生。消化道出血是肝脏凝血功能障碍或肝硬化所致食管静脉破裂出血的结果，是肝性脑病的诱因之一，通常会导致患者直接死亡[23]。有学者[24]报道，首次上消化道出血的病死率较高。还有研究表明肝肾综合征与消化道出血紧密相关，患者肾功能受到影响，其体内毒素堆积，易导致上消化道黏膜炎性反应，引发曲张的静脉破裂出血。因而，在治疗过程中需注意降低门脉压力并改善患者的凝血功能，以防治消化道出血的发生[25]。

综上所述，建立HBV-ACLF患者预后的Logistic回归风险预测模型能够预测死亡发生的概率，当年龄>40岁，TBIL>300μmol/L，RDW>15%，有肺部感染或肝肾综合征是影响HBV-ACLF患者死亡的独立危险因素。临床上，需结合患者的临床特征正确评估患者死亡的可能性，从而及时作出合理的治疗选择。及时给予患者血制品，应用抗菌药物防止感染等，都可以帮助提高治疗的成功率。

当然，本文还存在一些不足，本文为回顾性研究，收集的样本量较少，且研究时间较短，后期需扩大样本量，将该模型扩大至其他医院或地区，并延长对患者的随访周期，从而验证本模型的临床应用价值，并逐渐完善之。