刘忠玉，张金利，刘培佳

20世纪70年代，人类发现他汀类药物是胆固醇形成途径中重要酶的抑制剂，从此他汀类药物开始应用于高胆固醇的治疗[1-2]。后来科学家们又发现他汀类药物还具有促进骨再生的作用[3]。他汀类药物如辛伐他汀可增加成骨作用，增强间充质细胞分化为成骨细胞，上调骨形态发生蛋白-2（BMP-2）和下调成骨细胞凋亡。此外，他汀类药物可通过抑制骨痂分化和活性来减少骨吸收[4]。因此，他汀类药物被认为是一种双模式作用药物[1]。

我们回顾他汀类药物在促进骨再生作用的重要研究。阐述他汀类药物对骨作用的机制，对骨再生作用结果以及给药途径、剂量对疗效的影响。

1 他汀类对骨再生作用的机制

他汀类药物对骨作用的主要机制包括：1）促进成骨；2）抑制骨细胞凋亡；3）抑制破骨细胞分化和活性。

1.1 他汀药物对成骨的影响 他汀类药物通过增加成骨细胞的活性分化促进成骨作用。他汀类药物通过Ras/PI3K/Akt/Erk/有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）/BMP-2途径增加BMP启动子、荧光素酶活性并上调BMP-2的表达[5]。刺激Ras的快速激活，Ras与质膜中的磷酸肌醇3激酶（PI3K）相关联并将其激活，进而调节Akt诱导BMP-2、碱性磷酸酶、Ⅰ型胶原、骨桥蛋白、唾液蛋白等成骨标志物的表达[6]。他汀类药物促进RasGRF1和磷酸RasGRF1在细胞膜上定位[6]。RasGRF1促进Ras蛋白从非活性GDP状态转变为活性GTP状态。活化的Ras通过MAPK促进ERK1/2的磷酸化，MAPK参与BMP-2的转录。他汀类药物还以PI3K和Ras方式激活Akt。他汀类药物诱导成骨的PI3K/Akt通路依赖于Ras的活性。他汀药物能够刺激Ras与PI3K的相互作用，从而提高Ras的活性[6]。……