陈涛

苏州大学医学部公共卫生学院，江苏 苏州 215123

芳香烃受体（aryl hydrocarbon receptor，AhR）是重要的环境化学物感受器，可被多环芳烃和二噁英等多种环境化学物激活。对AhR 的研究工作早在20 世纪70年代中期就已开始。经典AhR通路认为，被多环芳烃等大分子化学物激活后，AhR 进入细胞核与启动子区的外源性化学物调控元件（xenobiotic regulative element，XRE）结合，调控靶基因的表达。

AhR 在外源化学物代谢和解毒方面起重要作用，长期以来对AhR 的研究也多集中在其受外源性配体激活后对细胞色素酶P4501A1（cytochrome P4501A1，CYP1A1）和细胞色素酶P4501B1（cytochrome P4501B1，CYP1B1）等代谢酶类的调控作用。但近年来发现AhR 能被结构更加多样化的配体激活，并且在激活后存在非基因组反应等非经典作用途径。特别是生理状态下AhR可受6-甲酰基吲哚并［3，2-b］咔唑（6-formylindolo［3，2-b］carbazole，FICZ）等内源性配体激活，调控多条信号通路，维持细胞稳态。因此，环境化学物也可能通过干扰AhR 正常功能导致疾病发生。目前认为AhR 能介导细胞内外环境，影响生殖、发育和衰老等生命活动，并在癌症等疾病的发生发展中起重要作用。

《环境与职业医学》2021年4月刊推出了“芳香烃受体的毒作用机制”专栏，重点关注AhR在环境化学物毒性效应中的作用机制。来自多个研究组的文章从不同角度探讨了混合物PM2.5和香烟烟雾，以及单一化合物苯并［a］芘和双酚A（bisphenol A，BPA）对AhR的激活，并就AhR在这些物质的毒性效应中的作用及机制进行解析。

陈金等［1］在《芳香烃受体介导环境化学物毒作用的研究进展》一文中综述了AhR 介导的外源化学物的心脏发育毒性、神经毒性、致癌作用及免疫毒性等的最新研究进展及作用机制。除了介绍AhR 激活的经典通路外，还提及了近年来发现的一些AhR 激活非经典途径：如与Kruppel 样因子6 等芳香烃受体核转位因子之外的因子结合，识别不同于XRE 的顺式反应元件；以及非基因组反应，在细胞质中激活Src 激酶，并调控Ca2+信号传导。文章还探讨了AhR 与多个信号级联反应的相互作用，并展望了AhR 未来的研究方向以及需要关注的重点领域。

表观遗传包括DNA 甲基化、组蛋白修饰、miRNA及mRNA 甲基化等，对基因的表达起关键调控作用。有报道2，3，7，8-四氯二苯并二噁英及PM2.5等可通过AhR影响DNA甲基化酶表达并改变DNA甲基化状态。蔡畅等［2］的文章《芳香烃受体抑制miR-101a介导PM2.5有机提取物所致斑马鱼胚胎心脏畸形》指出大气PM2.5可提取有机组分激活AhR后降低miR-101a的表达，AhR抑制剂、基因敲减及miR-101a类似物均能挽救PM2.5所致斑马鱼胚胎心脏畸形。研究还发现miR-101a可能通过影响Wnt 等信号通路导致斑马鱼胚胎心脏发育异常。城市大气PM2.5中含苯并［a］芘等多种有强烈AhR激活效应的高环多环芳烃，最近的多篇流行病学研究也发现大气污染与先心病这一最为常见的出生缺陷密切相关［3-6］。该文从表观遗传这一新的角度解析了AhR的作用。鉴于表观遗传的可逆性，此项研究对防治大气污染引起的先心病也有一定参考价值。

多种AhR 激活剂有神经发育毒性，但AhR 及其结合蛋白的表达与相互作用方面的研究还不多见。韩隽韬等［7］在《孕期苯并［a］芘暴露对子代大鼠大脑皮质芳香烃受体表达及其与芳香烃受体核转运蛋白2 相互作用的影响》一文中以典型AhR 激活剂苯并［a］芘染毒孕鼠，发现子鼠大脑皮质内AhR 和芳香烃受体核转运蛋白2 的表达升高，进一步的免疫共沉淀实验发现二者的相互作用也得到增强，这为研究AhR 在环境化学物神经发育毒性中的作用提供了新的思路。

AhR 通路与雌激素受体和氧化应激有交互作用。王伟等［8］在《芳香烃受体介导双酚A 致斑马鱼胚胎发育毒性》一文中报道环境雌激素BPA 暴露引起斑马鱼胚胎孵化率及死亡率增加，并引起氧化应激、心脏畸形及运动受损。特别是BPA 引起AhR 及其靶基因的表达升高，而抑制AhR 活性可减缓BPA 对氧化应激及心脏和神经发育关键基因的影响。BPA 分子量较小，直接结合并激活AhR 的能力微弱，但有可能通过氧化应激诱导AhR内源性激活剂FICZ等产生，从而激活AhR。BPA的雌激素效应也可能参与AhR的过表达及激活。

AhR激活剂的致癌作用已广为报道，同时多种癌组织中包括细胞色素氧化酶在内的AhR通路基因表达异常，但AhR在癌症发生中的具体作用尚不清楚。香烟烟雾中含苯并［a］芘等AhR 激活物质，因此香烟致肺癌中AhR 的作用不可忽视。王进等［9］在《AhR/CYP1B1介导香烟烟雾诱导人永生化支气管上皮细胞损伤的机制》一文中对此进行了研究。他们首先分析现有数据库，发现吸烟人群肺部组织中AhR 靶基因CYP1B1的表达高于从未吸烟和已戒烟人群；然后结合细胞实验，确定香烟烟雾通过激活AhR 产生过量活性氧，导致人永生化支气管上皮细胞的增殖率降低及凋亡率升高。

有害结局路径（adverse outcome pathway，AOP） 是21 世纪毒理学的重要发展策略，更强调对分子机制的研究。解析化学物毒作用机制不仅有助于防治其危害，也有助于深层次揭示生理病理活动。据世界卫生组织评估，环境化学物导致的死亡每年超过一千万人。AhR 作为有广泛效应的环境化学物感受器受到长期关注，但其体内的具体激活和作用机制仍远未清楚。近期的一系列研究发现AhR 配体多样性，非经典途径、内源性激活，及与多条信号通路的复杂交互作用更增加了研究者对AhR 研究的重视。本专栏文章探讨了AhR 激活在多种环境化学物所致心脏发育、神经功能以及癌症发生中的作用和机制，相信此专栏能够引起读者对AhR 新作用机制的兴趣和关注，让这一环境化学物毒作用中的“老树”开出鲜艳的“新花”。