李丹 综述 任胜卫 赵东卿 审校

1新乡医学院 453003；2河南省人民医院 河南省立眼科医院，郑州 450003

圆锥角膜是一种进行性、扩张性角膜疾病[1]，最开始可能是单侧发病，但最终另一眼也会受累[2]。患者角膜各层均受到影响，其中受影响最大的是基质层。基质变薄，角膜变形扩张，并最终发展为圆锥角膜，导致不规则、渐进性的近视和散光[1-3]。随着病情的进展，角膜水肿和失代偿导致的瘢痕会进一步降低患者的视力，对患者产生终生的危害和影响[4]。目前普遍认为揉眼是圆锥角膜的一项重要危险因素，本文就近年来揉眼与圆锥角膜的相关性研究进展进行综述。

1 揉眼是圆锥角膜的重要危险因素

长期以来，揉眼被认为是圆锥角膜发生的重要危险因素。一项针对圆锥角膜危险因素的研究在对24篇文献进行系统总结后得出揉眼是引起圆锥角膜最主要的危险因素[5]。Bawazeer等[6]通过对49例圆锥角膜患者和71名健康人的病例对照研究发现，在单因素分析中，圆锥角膜与特应性疾病、家族史和揉眼之间均存在关联。然而在多因素分析中，只有揉眼仍然是圆锥角膜的重要危险因素[优势比(odds ratio，OR)=6.31，P=0.001]。Gritz等[7]也对1例圆锥角膜患者进行了为期11个月的前瞻性研究，最终发现揉眼是导致其病情发展的唯一危险因素。2015年圆锥角膜全球专家共识中专家小组对非手术治疗中使用的几种措施按照重要性进行分级，其中最重要的就是告知患者揉眼的危害[8]。2019年中国圆锥角膜诊断和治疗专家共识中也同样将告知患者不要揉眼放在非手术治疗的首位。

2 揉眼的定义

揉眼又被称为长期习惯性非正常揉眼[9]。揉眼是相对轻柔的眼部摩擦动作，但当这种行为的发生频率太高、力度过重、持续时间过长或当其演变成一种习惯时，就属异常。揉眼方式对区分有无圆锥角膜十分重要，目前文献中所报道的异常揉眼方式的范围从一个极端——使用关节用力的揉眼，到另一个极端——频繁且持续多年的轻柔揉眼[10]。在无任何眼部疾病的情况下，揉眼时长一般少于5 s，变态反应性眼病或感染性眼病患者揉眼时间一般少于15 s，圆锥角膜患者揉眼时间相对较长，为10～180 s[11-12]。Hafezi等[13]将有揉眼行为的57名圆锥角膜患者按揉眼方式分为指腹揉眼、指尖揉眼和指关节揉眼，患者在高精度天平模拟自己的揉眼动作并记录数据，最终发现使用指关节所用的力显著高于另外2个组(P<0.01,P=0.016)。然而，对角膜的作用力并不是区分异常揉眼和正常揉眼的唯一标准。一些病例报告提示，持续多年但并不用力的揉眼也与圆锥角膜的发展有关。同样，揉眼的频率也很重要，频率高会使角膜在2次揉眼之间没有时间恢复，揉搓已受损的角膜可能会加重后续的创伤[10]。

3 揉眼与圆锥角膜之间的关联

1961年，Ridley首次将揉眼与圆锥角膜联系起来，之后许多研究也证实了这一观点[14]。病例对照研究为证明圆锥角膜和揉眼之间存在关联提供了最有说服力的证据。首先是Kim等[15]进行了包括特应性疾病、揉眼和圆锥家族史在内的Logistic回归分析，发现只有揉眼与圆锥角膜显著相关，其OR值为3.81。另一项横断面研究通过问卷调查114例圆锥患者发现，其中有揉眼习惯的患者所占比例高达68.4%[16]。伊朗的一项关于圆锥角膜危险因素的研究结果表明，在多元Logistic回归模型中，揉眼与圆锥角膜OR值为6.3，提示揉眼是圆锥角膜的危险因素[17]。一项对1 209例圆锥角膜患者进行了历时8年的多中心临床研究发现，48%的患者有双眼揉眼的习惯，2%揉单眼，揉眼患者较不揉眼患者比例高，差异有统计学意义[18]。这些数据都提示圆锥角膜患者的揉眼行为比例高于正常人群。值得注意的是对非对称圆锥角膜病例的研究显示有用力揉眼史的眼病情较重[19]。1例患有阵发性心动过速的男孩自5岁开始频繁揉左眼，利用眼心反射来缓解心动过速，11岁时患者左眼出现了单侧圆锥角膜，后来医生建议他按压颈动脉窦来纠正心律失常，之后9年里，左眼圆锥角膜未见进展[20]。此外，Gritz等[7]报道了1名健康男性的左眼在无任何家族史和眼部手术史的情况下发展为圆锥角膜，经详细询问病史后发现该患者经常揉左眼。这些非对称圆锥的例子为揉眼因果假说提供了一定的证据。

4 揉眼对特殊人群的影响

在某些特殊人群中，揉眼和圆锥角膜之间的联系更加紧密。揉眼的主要诱因之一是眼部发生变态反应，如春季角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis，VKC)和特应性角结膜炎(atopic keratoconjunctivitis，AKC)[10,21]。Totan等[22]通过定量评价角膜地形图发现，VKC患者中圆锥角膜的发生率为26.8%。McMonnies等[11]曾报道在圆锥角膜患者中，患有特应性疾病的患者每天揉眼的频率和时间均高于非特应性疾病患者。在动物模型中，Ebihara等[23]将实验组NC/Nga小鼠饲养在室内空气中，这些小鼠患特应性皮炎，而饲养在用他克莫司处理后的空气或特定的无病原体空气中的对照组小鼠则未患病。实验组小鼠疯狂抓眼，出现明显类似于圆锥角膜的角膜扩张，而对照组的小鼠角膜正常。特应性疾病很可能是由于变态反应引起眼部瘙痒，使患者经常揉眼进而导致圆锥角膜发病率升高[22]。此外，据报道唐氏综合征患者圆锥角膜的发病率为5.5%～15.0%，至少是普通人群的24～65倍，但已有研究证实圆锥角膜的发病与唐氏综合征并无遗传学联系，因此有研究者认为揉眼所造成的慢性机械性损伤导致了唐氏综合征在圆锥角膜患者中的发病率升高[24]。同样Leber综合征也有相似的发病机制，超过30%的Leber综合征患者很可能在儿童时期就发展为圆锥角膜[25]。由此发现无论是与变态反应有关的特应性疾病，还是与遗传有关的唐氏综合征或Leber综合征，它们与圆锥角膜的关联都是通过揉眼损伤机制介导的，这也提示揉眼在圆锥角膜病因学和发病机制中起重要作用。

5 揉眼引起圆锥角膜发生和发展的机制

角膜有弹性，容易受到形态变化的影响，揉眼频率和力度是影响角膜相关变化的因素[5]。持续揉眼10 s，重复30次，30 min后角膜细胞密度明显降低[5]。揉眼后角膜重塑的机制主要有以下几个方面：(1)揉眼对角膜的直接损伤 用力揉眼造成的机械作用力会拉伸角膜薄弱区域，使角膜受力部分变平或凹陷，未受力部分变陡峭，进而引起角膜胶原纤维的扭曲。同时角膜被揉眼产生的压陷力与眼压升高产生的膨胀力剧烈挤压，胶原的正常产生及排布受到干扰，最终使角膜的生物力学特性受到影响[26]。(2)角膜温度的变化 揉眼使角膜对形变的敏感性增加，这可能与角膜温度升高有关。角膜上皮温度为33.7 ℃，血液温度为38 ℃，揉眼时结膜被压在角膜上摩擦，角膜上皮温度升高。眼部主要通过血流降温，所以无血管的角膜散热较慢，与中央角膜相比，靠近角膜缘血管的边缘角膜温度相对较高。胶原结构的生物力学特性与温度密切相关。揉眼的机械作用力和较高的角膜温度会影响胶原的正常排布，二者共同促进角膜形变[27]。(3)眼压变化 揉眼使角膜凹陷产生大的眼压峰值，角膜薄弱区域的胶原纤维弯曲[28]，同时眼压的巨大波动会对角膜基质细胞造成间接的损伤，促进锥体形成[29]。Turner等[29]使用恒河猴研究揉眼对眼压的影响，结果得出揉眼可使眼压显著升高109 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，高于揉眼前基线眼压(3～310 mmHg)。(4)细胞凋亡 揉眼造成的机械创伤可激活Fas配体系统和白细胞介素-1(interleukin-1，IL-1)系统等，引起炎性介质的释放和角膜的弱化重塑。同时水解酶活性上调，水解抑制物活性降低，基质金属蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)和MMP-13等MMPs的表达上调，最终导致活性氧积累，角膜上皮释放IL-1，角膜组织降解触发细胞凋亡[29-31]。(5)特应性疾病 Davies等[32]采用病例对照研究发现，35%的圆锥角膜患者常伴发春季角结膜炎、湿疹、哮喘、风湿性二尖瓣狭窄、枯草热等变态反应性疾病，而对照组仅为12%。变态反应性眼病人群眼部剧烈瘙痒引发频繁揉眼，特别是变应性结膜炎患者的睑结膜乳头在揉眼过程中对角膜造成更大的伤害。普通人群中有25%的儿童会出现变态反应症状，而在一项包含了49名儿童的病例对照研究中发现91.84%的儿童有揉眼行为，同时作者建议为了早发现早治疗，对于有变态反应性疾病病史且伴有揉眼的新发角膜散光儿童患者可常规进行圆锥角膜筛查[33]。

6 圆锥角膜的传统防治方式

圆锥角膜的治疗方法根据病情的严重程度有所不同，目前尚无适合所有患者的治疗方法。在圆锥角膜早期阶段，屈光状态的改变可以用框架眼镜矫正。当进展为不规则散光，或框架眼镜效果不佳时，需要佩戴硬性角膜接触镜(rigid gas permeable contact lens，RGP)，然而长期不正确的佩戴方式会导致角膜变薄，曲率变大。近年来，角膜胶原纤维交联术已得到广泛的认可和应用，其用于治疗进展期圆锥角膜可以提高角膜生物力学稳定性，有效阻止病情进展，还可以解决角膜供体不足的问题。角膜移植并发症少、排斥率低，常作为圆锥角膜晚期的一种治疗方法。

7 避免揉眼的意义

避免揉眼，尤其是避免在青春期揉眼，可能对减轻圆锥角膜的发展有很大效果。在儿童中，避免揉眼的建议是最重要的，因为儿童圆锥角膜进展很快。由于揉眼可引起多种并发症，即使是成人患者，也有必要尽早找到消除揉眼的方法，使揉眼的频率、持续时间和程度降至最低[9]。建议避免揉眼预防圆锥角膜，这可以通过治疗或预防引起瘙痒的原因和治疗干眼来实现。通过保持眼部卫生以减少或避免过敏原聚集在睫毛上[34]，必要时可局部用药来缓解瘙痒，包括肥大细胞稳定剂、抗组胺剂等。外用润滑剂在与干眼症状相关的特应性反应中也有一定作用，需要频繁使用的任何形式外用药均应选择不含防腐剂的[35]。此外，如果没有必要，不建议佩戴RGP。除了瘙痒外，精神紧张等心理因素也会引起揉眼[11]。针对这些情况，寻找可以替代揉眼或分散揉眼冲动的活动，如用拇指和食指挤压鼻梁、耳垂或脸颊，可能有助于抑制揉眼的冲动[36]。Giedd等[36]对153例圆锥角膜患者进行了行为健康调查，结果提示圆锥角膜患者依从性较低，不配合治疗，不遵守治疗方案。有研究发现，与青少年时期的揉眼程度相比，圆锥角膜患者在成年后的揉眼程度明显减轻[11]，这种减少可能是对“揉眼可能是圆锥角膜发生和发展的危险因素”这一建议的回应。同时号召患者和家庭成员一起参与避免揉眼的行动中来也可以提高患者配合程度并缓解抵触心理[34]。

综上所述，揉眼是圆锥角膜发生的重要危险因素，长期的揉眼习惯可能导致圆锥角膜的发生和发展，引起揉眼的原因有很多，但不同的原因并不影响揉眼在圆锥角膜发生和发展中起到的作用。避免揉眼已成为对所有圆锥角膜患者的共同建议。然而患者对这种建议的依从性并不高，因为大多数人都有揉眼的习惯，因此患者教育是行为矫正的基础，告知患者不要揉眼的重要性并建议避免揉眼有望成为一种非常有效的行为管理方式，从而减少圆锥角膜的发生或延缓其进展速度，提高患者生活质量。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突