徐成安 惠田辰 王守豪 周哲雯 吴文昊 潘红英

1浙江中医药大学第二临床医学院，杭州310053；2浙江省人民医院感染病科，杭州310014

慢性HBV感染是全球公共卫生面临的一个重要挑战，肝纤维化作为慢性乙型肝炎患者发展成为肝硬化甚至肝癌进程中的必经阶段，其早期识别评估尤为重要[1]。虽然肝活检依旧是金标准，但因有创性限制了它的临床应用，近年来无创评估手段广泛发展，拓展了临床上对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的评估手段，本文就国内外一些新的血清学和影像学无创诊断方式予以综述。

一、血清无创诊断模型

1.红细胞分布宽度/血小板比值（RPR）

研究显示，红细胞分布宽度（RDW）水平每增加1%，患者进行性纤维化的伴随风险就增加12.1%[2]。血小板（PLT）减少是肝纤维化患者最常见的血液学并发症之一。RPR将RDW和PLT两种指标相结合，是近年来评估肝纤维化的新型诊断模型，具有容易计算及成本低的优点，适用于肝纤维化的诊断和治疗[3]。Yuyun等[4]研究发现，RPR对HBV所引起的肝纤维化有检测意义，并能反映肝纤维化的严重程度，其AUC（95%CI）为0.75（0.72~0.77），RPR+WBC的AUC（95%CI）为0.78（0.75~0.79），RPR结合WBC能提高对肝纤维化的评估程度。另外有研究发现RPR结合HBV DNA对显著期的肝纤维化（F2~4）诊断价值更好[5]。RPR模型评估慢性乙型肝炎肝纤维化程度有一定的临床价值，如何结合WBC和HBV DNA等指标完善此模型来提高对不同阶段肝纤维化评估的准确性尚不明确。

2.γ-谷氨酰转肽酶与血小板比率（GPR）、γ-谷氨酰转肽酶与胆碱酯酶比值（GCR）与γ-谷氨酰转肽酶/胆碱酯酶/血小板（GCPR）

Lemoine等[6]在2016年研究提出新的肝纤维化检测模型：GPR，此模型在西非人群中比APRI和Fib-4检测慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度更准确。Liu等[7]在此基础上研究发现血清胆碱酯酶（ChE）与肝脏病理分期密切相关，建立了两个新的数学模型GCR和GCPR。研究者根据2 348例慢性乙型肝炎患者病理结果（Scheuer评分），分为早期肝纤维化、晚期肝纤维化和肝硬化三个队列，GCPR在HBeAg阳性和阴性患者中预测肝脏明显纤维化的特异性高于GPR和GCR，表明GCPR对肝纤维化的分期预测性能更好。但此研究只纳入了中国慢性乙型肝炎患者群体，还有待在其他国家和地区的多个中心进行广泛研究和实践。

3．FibroStage model

甲状腺激素在肝纤维化进展中易发生动态变化[8]。研究发现，血清游离甲状腺素（FT4）水平随肝纤维化评分（采用METAVIR评分）等级升高而降低，总甲状腺素（TT4）和血清游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）水平从F0到F2呈上升趋势，从F2到F4呈下降趋势，提示FT4可能成为肝纤维化的分期指标，结合血小板、胆碱酯酶、谷氨酰转肽酶以及年龄，产生FibroStage评分：FibroStage=24.6-3.9×ln（FT4）-1.0×ln（PLT）-2.6×ln（胆碱酸酶）+0.9×ln（谷氨酰转肽酶）+2.5×ln（年龄）。FibroStage评分比传统的APRI、FIB-4评分更能综合诊断显著期及晚期肝纤维化，可以作为现有评估方法的重要补充[9]。由于既往有甲状腺疾病或者妊娠及全身炎症反应综合征等因素均会影响甲状腺激素水平，因此在有这些情况的慢性乙型肝炎患者中该评分的适用性尚不明确。

4.miRFIB-score和miRFIBp-score

微小RNA（miRNA）在肝纤维化发生发展中起重要作用，被认为是肝纤维化相关血清学标志物，其水平上调可促进病毒复制，多种指标联合可提高对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的评估[10]。Lambrecht等[11]发现miRNA-122-5p与ALT、AST水平密切相关，提示肝细胞损伤；miRNA-142-5p、let-7f-5p和miRNA122-5p与年龄相关，而let-7f-5p和miRNA-29a-3p与体重指数相关，应用Logistic回归分析各指标间的关系产生一个新的评分——miRFIB-score：miRFIB=4.379 9+[（0.708 24×let-7f-5p（dCT）]-[0.090 912×miRNA-122-5p（dCT）]-[0.261 49×miRNA-142-5p（dCT）]-[0.536 02×miRNA-29a-3p （dCT）]-[0.041 140×miRNA-451a（dCT）]。 miRFIB评分对诊断显著肝纤维化的诊断价值（AUC=0.725 1）优于临床评分AST/ALT、APRI和FIB-4（AUC值分别为0.593 6、0.627 3和0.677 3）。将这5种miRNA指标与血小板衍生生长因子受体β（PDGFRβ）水平联合，得出miRFIBp-score=（0.972 29×miRFIB-score）+[0.000 211 50×PDGFRβ（pg/mL）]-1.8678，miRFIB评分联合PDGFRβ（miRFIBp-score）对不同阶段的慢性乙型肝炎肝纤维化患者（采用METAVIR评分）检测发现其特异度及敏感度均高于miRFIB评分，可进一步提高对肝纤维化严重程度的评估[11]，此研究可纳入由不同病因 （包括HBV感染）引起的慢性肝病患者，通过ARFI对患者肝纤维化程度进行评分，未来需要进一步在经过肝活检的慢性乙型肝炎患者中研究肝纤维化程度。

5．YKL-40 model

血清YKL-40水平被认为与慢性肝病所引起的肝纤维化有关[12]。一项纳入685例慢性乙型肝炎患者的研究[13]发现，血清YKL-40水平随着肝纤维化的进展而升高，与HA、AST水平呈正相关，与PLT水平呈负相关，由此提出一个新的诊断模型YKL-40 model=0.032×AST-0.012×PLT+0.012×HA+0.846×log10（YKL-40）-4.752[13]。此模型在ALT＜2×ULN慢性乙型肝炎患者中诊断肝纤维化的特异性及灵敏度高于APRI、FIB-4等模型，具有较好的肝纤维化预测价值，但其在临床上的应用效能还需大量前瞻性研究。

二、影像学评估技术

1．瞬时弹性成像（TE）

TE也称为纤维扫描（fibroscan），是近十年发展起来的一种通过测量肝硬度值（LSM）评估进展期肝纤维化的无创诊断方式[4]。Li等[14]在27项研究中荟萃分析发现TE在慢性乙型肝炎患者中对F≥2、F≥3和F=4分期的灵敏度和特异性高，临床应用可减少肝脏活检。2015年欧洲肝病学会与拉丁美洲肝病学会《无创检查评估肝脏疾病严重程度及预后临床指南》指出，TE可作为低风险患者判定是否出现严重肝纤维化的首选方法，但TE也有许多局限，结果受肝脏坏死炎症活动及腹水、肥胖、总胆红素的影响显著[15]，且TE对纤维化分期评价的准确性尚显不足，其对HBV引起的肝纤维化不同分期检测的临界值仍不明确。

2．声辐射力脉冲弹性成像技术（ARFI）

ARFI通过实时动态超声精确取样，向对应组织区域发射推进脉冲引起组织位移，捕捉其横向参数，以声触诊组织量化（VTQ）的形式来反映肝脏硬度[16]。在对未抗病毒治疗的慢性乙型肝炎患者研究中发现，ARFI值随肝纤维化严重程度而增加，对肝右叶的纤维化诊断准确性高于肝左叶，ARFI诊断慢性乙型肝炎肝纤维化的敏感度和特异度较高，ROC曲线下面积接近于1，ARFI可以作为一种简单有效的评估肝纤维化的无创方式，但其诊断不同分期肝纤维化对应的波速临界值尚无定论，且精确性受检查者操作方式影响[17-18]，这些限制了其在临床上的应用，需要进一步在这些方面进行研究，以提高对不同阶段慢性乙型肝炎患者肝纤维化检测的准确性，减少肝活检的应用。

3．实时剪切波弹性成像技术（SWE）

SWE包括点SWE（PSWE）和二维SWE（2D-SWE）。SWE利用超声直接在所选择肝脏组织内产生剪切波以获得实时图像和测量横波的速度，用Kpa定量计算肝脏硬度（LSM）。2D-SWE与TE相比，定位更准确，检测不受腹水影响，在临床上应用价值更高，在慢性乙型肝炎肝纤维化的各个阶段，诊断准确率更高[19]。一项对682例慢性乙型肝炎患者的研究中发现，用2D-SWE检测肝纤维化其ROC曲线下面积为0.86，95%CI：0.82~0.89，将2D-SWE联合其他指标创建了一个多变量模型EXP：－4.93+0.08×年龄+0.08×用2D-SWE检测的肝脏硬度－0.14×白蛋白水平+0.03×超声下脾长径）/（1+exp[－4.93+0.08×年龄+0.08×用2D-SWE检测的肝脏硬度－0.14×白蛋白水平+0.03×超声下脾长径]，此模型检测肝纤维化其ROC曲线下面积为0.89，95%CI：0.86~0.92[20]。2D-SWE结合年龄及白蛋白水平能提高对肝纤维化检测的精确度，但其依旧受患者肥胖因素的影响。作为一种新技术，在临床上广泛应用还需得到进一步的验证以确定评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化合适的分期值。

4.磁共振弹性成像（MRE）

MRE是基于MRI的一种新兴影像学技术，根据不同分期肝脏硬度不同，对弹性力学求解，得出组织内部各点弹性从而评估肝纤维化。在慢性乙型肝炎患者的研究中发现，采用3D-SE-EPI技术，肝纤维化不同阶段（采用METAVIR评分）的曲线下面积相比传统的2D-GRE技术，对肝纤维化评估具有更高的准确率[21]。MRE的结果受肝脏炎症活动、肝血管充血、胆汁淤积等因素影响，避免这些混杂因素对检测的影响可提高其临床价值。

5.放射组学深度学习（DLRE）技术

DLRE技术作为一种新型人工智能技术，可自动从医学图像中提取大量的图像特征，以发现肉眼无法识别的疾病特征。Wang等[22]在中国12家医院招募了398例慢性HBV感染患者，纳入1 990幅2D-SWE图像，采用DLRE人工智能分析技术之一的CNN方法，与2D-SWE和血清学标记物比较，发现DLRE对进展期肝纤维化的诊断效果与肝脏病理学检查相似，明显优于2D-SWE和传统肝纤维化评分（APRI和FIB-4），并且相较于2D-SWE，DLRE可避免肝脏炎症对诊断的影响，能更全面地评估肝纤维化分期。以上研究只纳入了中国慢性乙型肝炎患者群体，在未来研究中可进行多中心联合评估。

三、结语和展望

无创检测与肝活检相比，具有风险小、成本低、更好的患者接受度等优势，减少了部分肝活检的需要，近年来得到广泛发展。无创检测主要分为血清学和影像学两个方面：多种血清学指标联合所形成的诊断模型可提高对肝纤维化评估的精确性，但这些诊断模型多对进展期的肝纤维化易于识别，而早期肝纤维化的诊断依旧是灰色地带，综合不同指标探索更能反映肝纤维化轻、中、重不同程度的诊断模型是今后的发展方向。影像学诊断较血清学和肝活检检测结果更为直观与准确，但容易受混杂因素的影响，一些新型影像学评估手段还需大量的临床验证，下一步需确定评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化合适的分期值。无创评估拓展了临床上对慢性乙型肝炎患者肝纤维化的评估，当前临床医生所面临的挑战是如何在慢性乙型肝炎患者管理中应用最有效的非侵入性检测，减少肝活检的应用，从而准确地获得检测结果。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突