脓毒症治疗的现状与展望

2021-04-17徐静媛邱海波

国际流行病学传染病学杂志 2021年4期

徐静媛邱海波

东南大学附属中大医院重症医学科江苏省重症医学重点实验室，南京210009

脓毒症是由感染导致的以器官功能损害为特征的临床综合征，病死率高达30%，是重症监护室（ICU）中导致重症患者死亡的主要原因，已受到广泛的重视。为了治疗脓毒症，“拯救脓毒症运动指南”[1]提出集束化治疗，但随着业界对脓毒症认识的不断深入，对集束化治疗启动和管理提出了更高的要求。目前脓毒症的治疗措施仍存在很多不确定性，如糖皮质激素的应用时机仍不明确，需要进一步大样本的随机对照研究证实。同时，亚型导向的脓毒症精准化治疗还在初步阶段，目前有采用基因组学、生物标记物和临床数据等不同方法对脓毒症进行分型研究，但是各种分型方式均存在局限性，也需要大样本试验来确认。本文回顾了脓毒症的诊治现状，并展望其未来的发展。

一、脓毒症发生率和病死率高

脓毒症是重症医学科常见临床综合征，发病率和病死率均高。经过三次脓毒症定义的修正后，2016年定义其为感染诱发失调的宿主反应所致致命性的器官功能不全。因此，从本质上看，脓毒症不是一种具体的疾病，而是感染引起的器官功能不全的综合征。一项纳入中国44家医院2 322例脓毒症患者的临床流行病学调查发现，医院和ICU的脓毒症发病率分别为0.29%和20.6%，各地区ICU脓毒症发病率存在显著差异[2]；纳入的患者中，824例（35.49%）在入组后90 d内死亡；ICU和住院病死率分别为29.63%和32.13%，由此推测全国范围内每年约有230 000例脓毒症患者在ICU中进行治疗，直接医疗费用超过300亿元人民币，成为我国严重的医疗负担[2]。

二、脓毒症治疗现状——进步与困惑共存

1.集束化治疗越早越好，抗感染越准确越好

集束化治疗是“拯救脓毒症运动指南”实施的核心，也是治疗质量改进的基石。近年来，1 h集束化治疗策略已取代3 h和6 h的集束化治疗[3]，提示脓毒症患者诊断1 h内必须同时完成5个步骤：（1）测量乳酸水平；（2）在给予抗菌药物前获取可能感染部位的培养；（3）给予广谱抗菌药物；（4）低血压或乳酸水平高于4 mmol/L者应快速输注30 mL/kg晶体液；（5）如果液体复苏期间或之后仍处于低血压状态，加用缩血管药物，维持平均动脉压超过65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），其中抗感染药物的开始时间已被多项研究证实可以影响感染性休克预后。Kumar等[4]通过一项大型回顾性研究发现，在感染性休克病程的最初6 h，每小时延迟应用抗菌药物将增加7.6%的病死率。接着，Ferrer等[5]调查美国、欧洲和南美洲的165个ICU共28 150例脓毒症和感染性休克患者发现：延迟1 h应用抗菌药物可增加患者的住院病死率；且患者的病死率与延迟应用抗菌药物的时间呈正比。以上研究提示抗感染药物的开始使用时间对预后的影响，因此对于脓毒性休克患者早期识别、治疗启动及管理提出了更高的要求。

2018年3月，欧洲临床微生物与感染疾病学会强调了在最初选择抗菌药物时，需考虑患者的个体化差异，明确感染来源是社区性获得性还是医院获得性、感染的部位、患者是否存在基础疾病，尤其要考虑是否存在免疫抑制的因素。Rhee等[6]通过一项对17 430例患者的队列研究发现，广谱抗菌药物常被用于非耐药病原体感染的社区获得性脓毒症患者，但不必要的经验性广谱抗菌药物治疗或抗菌药物应用不当也与高病死率相关，该结果提示积极合适的抗菌药物应用能改善患者预后，同时也能降低医疗费用、药物不良反应和细菌耐药。

2.糖皮质激素的应用时机仍不明确

脓毒症通常被分为2个阶段：促炎反应阶段和抗炎反应阶段。脓毒症早期机体处于炎症反应时期，如果此时能抑制过度的炎症反应，病情有望趋于稳定；如果延迟到免疫抑制时期才开始使用，不但不能改善休克，甚至导致二重感染、新发感染，增加病死率，所以理论上糖皮质激素的有效性可能与应用时机相关。比较Annane等[7]和Sprung等[8]的2项大样本随机对照研究可以发现，两者入选患者时机不同，前者选择休克发生8 h内的患者，而后者为休克发生72 h内的患者。前者结论是小剂量糖皮质激素治疗感染性休克患者有效，而后者的结论是无效，两者结论完全相反，推测可能与入选时机有关。为了减少混杂因素和选择性偏倚对结果的影响，2014年Funk等[9]发表的使用小剂量激素治疗的大样本回顾性研究采用了倾向性匹配的方法，纳入了28个ICU的3 676例感染性休克患者，根据休克发生后48 h内是否使用糖皮质激素分组，采用Cox比例风险回归模型，发现两组的30 d病死率相仿(35.5%vs34.9%，HR=0.98，95%CI：0.88~1.10)，进一步通过Logistic回归发现小剂量糖皮质激素的早期使用并不能降低ICU病死率(30.3%vs30.4%)或住院病死率(43.4%vs42.1%)；但在APACHEⅡ评分高于30的亚组分析中发现，小剂量糖皮质激素使用可以降低患者的病死率(50.6%vs55.8%，HR=0.81，95%CI：0.68~0.97)。鉴于该研究是回顾性分析，很多干扰因素难以匹配，仅在亚组中发现早期使用小剂量糖皮质激素有利于预后，研究结果无法令人信服。

早期识别对糖皮质激素治疗有反应性的患者尤为重要。Pirracchio等[10]应用机器学习的方法在一项随机双盲的临床研究中分析感染性休克患者应用糖皮质激素治疗的个体化效果，发现糖皮质激素组的90 d预后的相对危险度为0.89(95%CI：0.83~0.96)，提示如果能找到对糖皮质激素治疗有反应性的患者，并针对此部分患者给予糖皮质激素的治疗，可能会有效地改善预后。为了增强机体激素受体对糖皮质激素的敏感性，Marik等[11]通过回顾性对照研究观察联合应用维生素C、维生素B1和氢化可的松的脓毒症患者的住院生存率，倾向性评分调整后显示接受维生素C治疗方案患者的相对危险度为0.13(95%CI：0.04~0.48)；接受激素治疗患者的SOFA评分下降，升压药物的使用时间为(18.3±9.8)h，明显短于未接受联合治疗的对照组。该研究结果提示，氢化可的松联合维生素C和B1，可能会降低脓毒症和感染性休克患者的病死率，为糖皮质激素治疗脓毒症开拓了新的道路。然而，之后的2项随机对照研究却得到了阴性结果[12-13]。以上研究促使我们需要找到对激素治疗有反应性的患者，权衡利弊后给予激素治疗。

三、脓毒症的未来——亚型导向的精准化治疗

目前，脓毒症亚型的研究还在初步阶段，根据数据来源、预后指标和治疗一致性的特点，亚型主要分为3种，分别是基于基因组学指标的脓毒症内表型、基于生物标记物的亚型和基于临床数据的表型。由于脓毒症患者遗传倾向、既往病史、现有免疫炎症状态、感染部位和致病菌及其在机体引起的反应均存在差异，且同一患者在脓毒症不同进程的表现型也不同，需要进行有效、有针对性的治疗方案。如能通过整合生物医学和临床医学信息，依据不同分子基础定义脓毒症亚型，可能为亚型群体提供更精确和个体化的治疗方案。

在基因组学发现涉及脓毒症发生发展的相关基因和单核苷酸多态性位点的基础上，寻找该基因在不同情况下表达的变化有助于寻找脓毒症生物标记物，对不同患者进行精确分类，可以为治疗寻找新的靶点和信号通路。采用基因芯片的方法对脓毒症样本的转录子进行基因表达谱分析可明确脓毒症发生发展及治疗过程中基因表达的变化。已有研究通过基因芯片分析观察到脓毒症早期就出现了与非脓毒症患者不同的基因表达谱的变化，而后通过构建脓毒症模型，对整合获得的生物信息学数据进行分析和比较，发现脓毒症时免疫炎症反应、防御反应和氧化还原相关的基因表达上调，提示以上基因在脓毒症的发展过程中起重要作用。一项对脓毒症患儿的队列研究发现，应用多个差异表达基因整合而成的基因标签(适应性免疫、糖皮质激素受体信号通路、过氧化物酶增殖物激活受体)可将脓毒症患儿分为不同亚群，不同亚群预后不同，对于治疗的反应性亦不同[14]，这为今后寻找适合某项治疗的人群奠定了理论基础。

基于生物标记物和临床指标的脓毒症亚型似乎更具有临床可实施性。Seymour等[15]根据临床大数据和机器学习的方法回顾性分析，在2万多例患者中根据29个早期临床指标，确定了4个亚型，并通过1个既往队列研究和3个RCT研究验证上述结果，发现不同亚型患者临床特征不同，1型最常见，使用升压药物剂量最小；2型患者年龄大、并发症多；3型患者炎症反应和呼吸功能不全更多，4型患者更多发生肝功能不全和休克。