黄广优

在肿瘤组织的生长过程中，机体内部新生血管网可提供不可或缺的营养支持，而针对形态巨大的肿瘤大多因组织内缺血坏死形成溃疡型恶性肿瘤组织。针对这些恶性肿瘤组织的临床治疗，需要通过靶向治疗对组织血管生成的血液供应加以抑制[1]。其中，在我国自主研发的新型药物中，甲磺酸阿帕替尼片就是一种小分子血管生成抑制剂，是一种新型的肿瘤治疗口服药物，属血管内皮生长因子类型，以靶向抑制肿瘤组织的血管生成，降低密度，切断营养物质传输，发挥治疗作用[2]。在应用该药物的实践中，有学者发现针对三期胃癌患者受益明显，不良反应极少，于是在5年前批准该药物作为胃癌与胃食管结合部腺癌的治疗药物[3]。至今为止，尽管阿帕替尼尚未在肝癌、结直肠癌患者的治疗中有明确的效果结论，但在不断实践中将取得一定的效果[4]。本文主要从恶性肿瘤血管新生机制、抗肿瘤机制与药代动力学进行探讨，通过参考借鉴相关文献总结归纳阿帕替尼在消化系统恶性肿瘤疾病治疗过程的应用效果，以供临床参考。

1 恶性肿瘤血管新生机制研究

人体肿瘤细胞发展与新生血管供应氧和营养物质有密切关系，目前已知的大多恶性肿瘤细胞生长转移均与之相关，其中，受体VEGFR、VEGF信号转导通路是最关键的环节，这个结果无疑为当前应用靶向治疗恶性肿瘤疾病提出新的思路[5]。现有研究发现，血管内皮生长因子A、E、胎盘生长因子等均在肿瘤组织新生血管中发挥显著作用，关系密切，也有研究实践证实，VEGF信号通路能对肿瘤组织血管的生成有很好的调控作用，两者进行结合时，受体细胞中酪氨酸激酶将自磷酸化，影响后续传导通路的活力[6]。而原来并未失活的传导通路，如MEK通路又直接关系内皮细胞增殖和细胞迁移。由此可见，从起始位通过靶向对肿瘤组织新生血管形成进行阻断，是一项治疗临床恶性肿瘤的新研究思路。

2 抗肿瘤机制与药代动力学研究

我国自主研制的新型靶向药物甲磺酸阿帕替尼片是小分子酪氨酸激酶抑制剂的一种，有高度选择性，选择VEGFR-2三磷酸腺苷位点，确保其自磷酸化现象失效，达到阻断下游信号传导的作用，从而抑制肿瘤形成，降低氧供应和其他的营养支持[7]。研究表明，阿帕替尼有明显降低VEGFR-2活性作用，针对c-sre磷酸化抑制效果好，此外还能抑制人脐静脉血管内皮细胞增殖与迁移，预防微管形成[8]。在进行的体内实验中发现，针对胃癌、结肠癌患者应用阿帕替尼结合多西他赛、多西紫杉醇、奥沙利铂等，均比单一使用一种药物的效果更好，且不良反应属可控程度。还有研究显示，联合应用常规药物与阿帕替尼时，还能抑制ATP与蛋白B亚家族成员1、ATP结合盒蛋白B亚家族成员2外排活力，患者应用的耐药性得以延缓，最大程度发挥药效。这些结论均显示阿帕替尼的有效性与安全性较高[9]。有研究发现，应用阿帕替尼后通过代谢形式生成产物，如阿帕替尼-25-N-氧化物等，其稳态浓度与母药相比存在明显的差异性，比如阿帕替尼750 mg口服后4 d，患者体内超过75%的药物将得以排出，其中粪便排出占比接近70%，尿液排出占比约为7%，表明药物服用后基本能完全代谢[10]。但也有研究结果显示，若需服用超过6 d，自6 d起阿帕替尼及其产物的代谢量不再升高，表明尽管阿帕替尼有抑制机体代谢酶的效果，但无药物蓄积，而产生的药代动力学过程不相同，特别是针对胃癌患者利用率非常低，这要求针对具体的消化系统恶性肿瘤疾病患者要专业调整用药剂量[11]。

3 阿帕替尼在治疗消化系统恶性肿瘤中的实践应用

3.1 食管癌 有研究选入62例治疗无效的晚期食管癌患者，提供阿帕替尼500 mg口服治疗，每天1次，治疗过程中若患者发生较明显的不良反应则将剂量调整为250 mg每天1次，结果发现无完全缓解的现象，但部分缓解15例和病情稳定31例，病情仍处于进展期16例，有效率较高。但数据中有3/4级毒性反应的概率接近60%，而这些患者中位生存期延长时间超过4个月。结果显示，针对晚期食管癌患者应用阿帕替尼临床效果较好，但要预防临床多见的高血压和手足综合征、蛋白尿等不良反应[12]。

3.2 胃癌、胃食管结合部腺癌 最早对阿帕替尼进行临床应用的研究中应用对象正是胃癌及胃食管结合部腺癌患者，如今该研究已取得了阶段性的成果。临床实践结果显示，针对一期疾病患者临床应用阿帕替尼的最大耐受量可控制在每天850 mg，有专家学者提倡为减少不良反应，最佳剂量拟定为每天750 mg[13]。针对二期的患者，有研究对144例研究对象进行分组，分别为安慰剂治疗的A组、850 mg每天1次剂量阿帕替尼治疗的B组及425 mg每次2次剂量阿帕替尼治疗的C组，结果发现，3组患者中位生存期最长的为B组，接近5个月，且存在显著统计学意义[14]。在另一项实验中，同样证实了口服安慰剂的患者临床疗效较差，阿帕替尼有较好的效果[15]。因此总结阿帕替尼针对晚期胃癌患者有效性较高，出现的不良反应均可控。有学者针对三期胃癌和胃食管交界腺癌患者同样分为安慰剂组和阿帕替尼组进行治疗对比，结果显示2组患者的中位生存期分别是4.7个月和6.5个月，进一步证实疗效。而对四期胃癌且存在化疗药物耐受性的患者，目前还有多项研究在统计过程中[16]。

3.3 结直肠癌 有学者对78例晚期结直肠癌患者进行研究，其中38例患者以500 mg每天1次的剂量口服阿帕替尼治疗，40例患者则以中药治疗，结果显示中位生存期分别为5.3个月和4.2个月，表明应用阿帕替尼治疗能延长晚期结直肠癌患者的进展期和生存时间，针对不良反应也更耐受[17]。再如针对难治性转移性结直肠癌患者，有学者将30例患者作为研究对象，包括PR期5例、SD期13例及PD期12例，而患者应用阿帕替尼治疗后生存期平均达到8.1个月，显示在难治性结直肠癌的治疗中阿帕替尼也有很好的效果[18]。

3.4 肝癌 肝癌是我国非常常见的一种消化系统恶性肿瘤疾病，对其应用有效的药物引起诸多学者的讨论和研究。有学者对60例晚期肝癌患者进行研究，随机分组为30例应用850 mg每天1次阿帕替尼口服治疗的观察组和30例应用安慰剂治疗的对照组，发现治疗3个月后2组患者ORR为36.7%与16.7%，差异存在显著统计学意义。而在长达1年的随访工作中发现，应用阿帕替尼治疗的患者生存期几乎是安慰剂治疗患者生存期的3倍，2组不良反应比较无显著差异[19]。

4 阿帕替尼常见的不良反应与处理方法

针对临床消化系统恶性肿瘤患者应用阿帕替尼治疗，常见的不良反应如蛋白尿、高血压及手足综合征等，另外还有乏力、恶心呕吐、腹泻、皮疹、肝脏受损、疼痛、食欲下降及感染等，但这些不良反应不常见。服用阿帕替尼治疗最常见的不良反应是高血压，因此患者在应用前需明确基线血压情况，用药时将血压控制在140/90 mmHg以内，并做到定期动态监测患者血压，使其长期维持在稳定范围。针对出现蛋白尿的患者可结合血管紧张素转换酶抑制剂或拮抗剂进行处理，切忌应用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，应用过程中结合患者个体实际情况制定个体化的治疗方案，针对血压正常的患者，则尽可能不要用到预防性的降压药物辅助治疗。如果患者在用药时出现有3/4级高血压的情况，则要在专家的指导下对阿帕替尼应用的剂量进行调整，并监测确保患者血压恢复到正常值。如果无法达到目标，则建议停药处理。针对有高血压危象的患者则采取永久停药的措施。患者用药过程中还应定期检查尿常规，监测其血压、蛋白尿和肾功能情况，肾功能不全的患者则要慎用该药物。一旦患者出现肾功能损害，应停药处理。手足综合征患者大多出现在用药2～3周内，初期不建议停药，但要做好护理措施，确保患者局部清洁，预防机械性损伤和感染，同时提供尿素软膏和维生素B等，在无效的情况下才建议停药处理。

综上所述，阿帕替尼是我国自主研发的一种有效的小分子靶向药物，应用至今，已有很多实验结果均证实该药物的有效性，尤其在消化系统肿瘤患者中效果较好，具有很好的发展前景，有助于延长患者的生存期，产生的不良反应较少且可控。