何俊霞，拜思琼，肖文媛，王晨曦，袁 媛，李佳琪，郭 淼，赵 晋

（西北民族大学医学院，甘肃 兰州 730000）

乳酸杆菌是一种对人体微生态平衡有重要作用的益生菌[1]，健康人的宫颈和阴道生态系统以乳酸杆菌为主，乳酸杆菌一直被公认为阴道正常菌群中最重要的成员,在预防女性生殖道感染中起着不可或缺的作用，其改变与宫颈病变的发展有着密切联系[2]。正常阴道内缺乏乳酸杆菌会增加致病菌和病原体的侵袭，更容易发生病毒性性传播疾病的感染。相比于健康人，阴道菌群失调患者更易发生宫颈上皮内瘤变[3]。阴道内乳酸杆菌减少，厌氧菌大量增殖引起的细菌性阴道病已经被证明是宫颈癌的潜在高危因素[4-5]。目前甲硝唑常用于细菌性阴道病的治疗，但是容易引发二重感染。有研究表明[6-7]，阴道或口服乳酸杆菌可以帮助细菌性阴道病的治疗，延长复发和发病的时间。此外，有研究者提出[8-9]，将乳酸杆菌作为人体疫苗接种于子宫颈局部粘膜，可以有效降低宫颈癌的发生。但是乳酸杆菌抑制宫颈癌的作用机制尚不明确，因此本文就对现有的乳酸杆菌在抑制宫颈癌发病中的作用机制作一综述。

1 乳酸杆菌抑制宫颈癌的作用机制

1.1 抑制病原菌定植

张晗等人提到，乳酸杆菌可以结合阴道黏膜上皮细胞，形成占位保护作用，同时分泌大量的多聚糖，形成生物被膜，阻止病原体粘附和侵袭，且阴道酸性环境有利于维持细菌素和过氧化氢的活性[10-11]。阴道乳酸杆菌有不同的种属，每一种属其抑制阴道病原菌定值的机制并不相同。现研究表明大多数乳酸杆菌通过分泌乳酸、过氧化氢和细菌素等直接杀灭病原体[12]。

首先，乳酸是乳酸杆菌产生的维持阴道酸性环境的抗菌化合物[13]。乳酸形成的阴道低pH 环境可以直接抑制与细菌性阴道病有关的细菌并且可以直接灭活多种生殖道病原体，包括泌尿衣原体和沙眼衣原体等[14-15]。已有研究表明由于乳酸杆菌缺乏导致pH 升高引起的细菌性阴道病是宫颈癌的潜在高危因素[6]。缺乏乳酸杆菌会使阴道无法形成酸性环境，同时阴道内其他益生菌的数量和种类急剧减少，致病菌会急剧生长繁殖，机体HPV 感染的风险增加[17]。研究表明，阴道pH 高于5 会使HPV 感染的风险增加10%～20%[18]。

其次，乳酸杆菌产生的过氧化氢通过刺激蛋白抑制剂与高危人乳头瘤病毒结合来抑制其生长[19]。但是学者们认为过氧化氢对阴道的保护作用不是最主要的，Tachedjian[20]等人表示由于阴道内是缺氧的，在缺氧的条件下阴道只产生少量甚至不产生过氧化氢，而乳酸形成的酸性环境会使得致病菌的活力下降数百倍，所以他们认为乳酸才是乳酸杆菌产生的主要抗菌素。此外，细菌素是乳酸杆菌产生的对泌尿生殖道相关病原体有抗菌活性的蛋白质。很多研究已经报道几种细菌素对无关的微生物和病原菌有广泛的抑制作用[17]。

总之，阴道乳酸杆菌依靠自身的占位保护作用阻止病原体的侵袭，同时其代谢产物也在维持阴道健康方面发挥着重要的作用。

1.2 抗增殖与诱导凋亡

永生性是肿瘤细胞的一大生物特性，也是肿瘤细胞无限增殖的根本原因[21]。已有很多研究表明乳酸杆菌可以通过多种途径抗宫颈癌胞增殖和诱导宫颈癌细胞凋亡。首先乳酸杆菌可以调节多种与宫颈癌细胞增殖和凋亡相关的信号通路。Cyclin 是人体的一种正常调节基因，在调节细胞增殖和凋亡方面发挥着重要作用。研究者表示乳酸杆菌抗宫颈癌细胞增殖是通过促进BMP 通路中癌基因NLK 的表达，降低Cyclin D1 的表达，从而使宫颈癌细胞的增殖明显降低[22-23]。研究者表示乳酸杆菌通过增加Notch 通路中的CSL 的表达，从而抑制宫颈癌细胞的增殖[22]。其次，乳酸杆菌可以调节与宫颈癌相关的基因的表达。研究表明乳酸杆菌可以下调HPV 18E6 基因的表达[24]。王品等人将乳酸杆菌的上清液作用于宫颈癌细胞后发现乳酸杆菌能下调抑制宫颈癌细胞凋亡的自噬基因ATG14 和BECN1 的表达[25]。此外，wang 等人表明乳酸杆菌通过下调周期蛋白依赖性激酶的表达阻滞细胞周期，同时上调具有抑癌作用的p21 基因的表达，从而抑制宫颈癌细胞的生长[26]。除此之外,乳酸杆菌能上调宫颈癌细胞中钙粘蛋白的表达，从而抑制宫颈癌细胞的迁移，对宫颈癌的预后起着关键作用[27]。

1.3 免疫调节

乳酸杆菌作为临床新型生物应答调节剂,可刺激机体免疫细胞产生多种细胞因子并且与免疫细胞上表达的模式识别受体结合而发挥免疫调节作用[9，28]。一方面炎症已经被证明是癌症的先兆,体外研究表明[20]，某些乳酸杆菌能抑制Toll 样受体激动剂对宫颈上皮细胞的促炎作用，但乳酸杆菌的这种抗炎作用是在阴道低pH 的情况下发挥的。另外，产过氧化氢的乳酸杆菌通过降低白细胞介素-β（经典的促炎作用）的表达对阴道进行免疫调节[14]。此外，乳酸杆菌还可以通过降低肿瘤坏死因子-α 的产生，增加白细胞介素-10 的产生，对HeLa 细胞具有抗炎作用[29]。另一方面，自我吞噬在癌症中具有抑制肿瘤和促进生存的双重作用。研究表明，乳酸杆菌导致HeLa 细胞死亡的主要原因不是乳酸菌对阴道的酸化，而是通过下调自我吞噬基因的表达发挥作用[24]。乳酸杆菌的细胞壁可以刺激巨噬细胞和其他免疫细胞产生一氧化氮，而一氧化氮能使核酸亚硝基化,引起DNA 断裂,从而促进肿瘤细胞凋亡。研究表明，Th1 细胞通过分泌肿瘤坏死因子-α、干扰素-γ 以及介导细胞毒性的T 淋巴细胞的活化进行肿瘤免疫应答[9]，而乳酸杆菌能调节Th1/Th2 的平衡。

2 小结及展望

乳酸杆菌作为维持阴道微生态环境平衡的优势杆菌,不仅对宫颈癌的发生有抑制作用，现有很多研究报道对其他肿瘤如乳腺癌，结肠癌等都有抑制作用。根据现有文献的报道，乳酸杆菌主要通过抑制病原菌的定植、抗增殖和诱导凋亡以及免疫调节等方式达到对宫颈癌的抑制作用。阴道乳酸杆菌的减少会增加宫颈癌的发生。手术、放疗和化疗是宫颈癌的传统治疗方法，但是这些方法有一定的危险性[30]。目前很多研究者表示毒性小、副作用少的益生菌乳酸杆菌可以用于预防和治疗宫颈癌，但是临床又很少成功的案例报道。不同乳酸杆菌对宫颈癌细胞的作用是不同的，有些具有很强的细胞毒性，有些具有很强的免疫刺激作用，因此如果根据乳酸杆菌的不同特性结合其他临床治疗药物，对于宫颈癌的预防和治疗有望发挥更好的作用。