庞琳

摘要：吉非替尼，主要应用于非小细胞癌治疗中。本文主要针对吉非替尼的合成工艺进行探究，起始原料选择最廉价的、最易得的4，5-二甲氧基-2-硝基苯甲酸，经过脱甲基、酯化反应、侧链烷基化、还原、环合、氯代、氨代反应等最终合成吉非替尼。该合成工艺共分为7个步骤，具有收率高、环境污染小、操作简单等优势，纯度可达99.8%，工业化前景较为理想。

关键词：抗肿瘤药物;吉非替尼;合成工艺

吉非替尼（Gefitinib），商品民为Iressa（易瑞沙），是一种新型抗肿瘤药物（英国制药公司阿斯利康开发），化学名称为4-（3-氯-4-氟苯氨基）-7-甲氧基-6-[3-（4-吗啉基）-丙氧基]喹唑啉。吉非替尼能够将肿瘤生长的信号通路进行有效阻断，是一种选择性表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂^[1]。临床中，该药物主要用于既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非细小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）。由于吉非替尼是目前唯一拥有充分抑制亚洲证据的EGFR酪氨酸激酶抑制剂，而且在中国抗癌药物市场中占有较大份额，因此其合成研究工艺受到了各界人士广泛关注。

1、吉非替尼合成方法研究

通过相关文献资料的查找，我们可以将起始原料不同为依据，将吉非替尼的合成方法进行以下三种方法的划分。

原料为6，7-二甲氧基喹唑啉-4-酮。这种合成方法必须使用甲磺酸与L-蛋氨酸进行选择性脱甲基化。氯化过程中，需要先将6位羟基乙酰化保护，脱保护需在氯化后进行。长期实践发现，该合成方式收率并不高，会产生较多副反应，而且反应过程中需要使用的甲磺酸与L-蛋氨酸选择性脱6-位甲基量较大，需要很高的反应温度。……