周 鹤，裘淼涵，范 鹏，赵惟超，李 晶，李 毅

北部战区总医院 心血管内科，辽宁 沈阳 110016

直接经皮冠状动脉介入治疗(primary percutaneous coronary interventions，PPCI)是治疗急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)的有效策略之一。AMI患者常常同时合并多个缺血和出血的高危因素[1-3]，如高龄、糖尿病、肾功能不全等，使临床医师难以抉择PPCI围术期的抗凝策略。普通肝素的剂量与抗凝强度、持续时间不成比例，还可能增加出血风险，因此，临床应用存在一定的局限性。新型抗凝药物比伐芦定作为普通肝素的替代方案，能够减少PPCI患者的出血事件，改善临床预后[4]。MATRIX和HORIZON-AMI研究结果表明，对于接受PPCI治疗的AMI患者，围术期应用比伐芦定可以减少术后30 d内的全因死亡和出血事件，但会增加支架内血栓风险[5-6]。但在上述两项研究中，比伐芦定组患者的急性支架内血栓多发生于术后4 h，这可能与P2Y12药物起效延迟，且PPCI术后过早停用抗凝药物造成了抗凝治疗空窗期有关。2019年中国急性ST段抬高型心梗死诊断和治疗指南推荐，对于接受PPCI的AMI患者，采用延时足量应用比伐芦定，以避免急性支架内血栓形成[7]。本研究旨在探究真实世界围术期延时足量应用比伐芦定对接受PPCI的AMI患者的影响。现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 将北部战区总医院自2016年3月至2019年3月收治的1 795例接受PPCI的AMI患者纳入研究。纳入标准：因AMI入院且接受急诊PPCI；患者及其家属知情同意。排除标准：术前72 h内应用过溶栓药物；PPCI术中或术后同时应用肝素和比伐芦定；30 d内接受有计划的分次PCI。根据围术期抗凝策略不同，将患者分入肝素组(n=1 407)和比伐芦定组(n=388)。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 给药方法 肝素组：冠状动脉造影前静脉注射5 000 U肝素钠，PCI术前补充至100 U/kg；若术程>1 h，每小时追加1 000 U；若活化凝血时间<225 s，给予肝素钠20 U/kg静脉推注。比伐芦定组：PCI术前静脉推注负荷剂量0.75 mg/kg，然后以1.75 mg/(kg·h)的速度持续泵注；若活化凝血时间<225 s，追加比伐芦定0.30 mg/kg静脉推注；比伐芦定最长应用时间为4 h[从1.75 mg/(kg·h)剂量开始计算时间]。

1.3 观察指标 对所有患者进行术后30 d的电话随访。比较两组患者的一般资料，冠状动脉造影及PPCI相关资料，PPCI术后30 d终点事件发生情况。主要终点为PPCI术后30 d内的全因死亡和/或出血学术研究联合会(Bleeding Academic Research Consortium，BARC)定义的主要出血(BARC 2～5型)[8]。次要终点为PPCI术后30 d的全因死亡、BARC 2～5型出血、心肌梗死、肯定/极可能的支架内血栓。心肌梗死诊断标准参考文献[9]；支架内血栓定义参考文献[10]。

2 结果

2.1 两组患者一般资料比较 倾向性评分匹配前，比伐芦定组患者的年龄、既往脑卒中比例、CRUSADE评分均大于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向性评分匹配后，两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较/例(百分率/%)

2.2 两组患者冠状动脉造影及PCI相关资料比较 倾向性评分匹配前，肝素组患者的闭塞病变比例、支架直径均大于比伐芦定组，差异有统计学意义(P<0.05)；倾向性评分匹配后，两组患者冠状动脉造影及PCI相关资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组患者冠状动脉造影及PCI相关资料比较/例(百分率/%)

2.3 两组患者PCI术后30 d终点事件比较 倾向性评分匹配前，两组患者PCI术后30 d终点事件比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；倾向性评分匹配后，比伐芦定组复合终点事件发生率低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3和图1。

表3 两组患者PCI术后30 d终点事件比较/例(百分率/%)

图1 两组患者PCI术后30 d复合终点事件Kaplan-Meier曲线(a.倾向性评分匹配前；b.倾向性评分匹配后)

3 讨论

在临床工作中，既要给予AMI患者PPCI围术期抗凝治疗以抗缺血，又要规避出血风险，从而得到最大的临床净获益。本研究是一项在真实世界中比较肝素和比伐芦定安全性和有效性的单中心回顾性研究。结果发现：(1)在临床决策中，医师更倾向于在出血高危患者人群中应用比伐芦定抗凝；(2)倾向性评分匹配后，比伐芦定组患者PPCI术后30 d复合终点事件发生率低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。

AMI患者PPCI围术期延时足量应用比伐芦定是否安全、是否可以降低急性支架内血栓风险是近年来的争论焦点。EUROMAX和HORIZON-AMI研究表明，比伐芦定组患者的出血和死亡风险低于肝素组，但急性支架内血栓风险上升，这可能限制了比伐芦定的临床应用[6]。但在国内进行的BRIGHT研究结果却显示，肝素组和延时足量应用比伐芦定组的支架内血栓发生率差异无统计学意义，延时足量应用比伐芦定减少了出血事件[4]。在MATRIX研究中，高剂量延时注射比伐芦定支架内血栓发生率低于低剂量组；同时，与肝素比较，比伐芦定会显著减少全因死亡和心血管死亡，并降低30 d大出血发生风险[5]。急性支架内血栓主要发生在术后4 h之内，考虑可能与比伐芦定的应用方法有关。比伐芦定的半衰期仅为25 min左右，而在AMI患者中，P2Y12受体抑制剂一般要在术后6～8 h才能获得最大的血小板抑制效果[11-12]，如果术后立即停用比伐芦定，则可能会出现抗凝空窗期，使患者处于危险的高凝状态。

本研究结果显示：比伐芦定组患者的年龄、既往脑卒中比例、CRUSADE评分均大于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。这表明，比伐芦定组患者属于出血、缺血及死亡等不良事件的高危人群[13-14]，这可能与临床决策者更倾向于将比伐芦定应用于此类患者有关。本研究结果还显示：比伐芦定组复合终点事件发生率低于肝素组，差异有统计学意义(P<0.05)。多项研究表明，与肝素比较，比伐芦定在PCI围术期能够显著降低出血风险[4,6,15-16]。本研究中，肝素组和比伐芦定组BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件发生率差异无统计学意义(P>0.05)，考虑可能与临床医师将比伐芦定作为高出血风险人群抗凝治疗的首先药物有关。与BRIGHT研究[4]不同的是，本研究未观察到比伐芦定组出血风险降低；且本研究的BARC 2～5型、BARC 3～5型出血事件发生率均低于BRIGHT研究[4]。考虑与本研究样本量较少有关。但在本研究中，与肝素组比较，比伐芦定组BARC 2～5型出血风险减少了66%，BARC 3～5型出血减少了48%，与BRIGHT研究[4]一致。由此可见，在真实世界中，比伐芦定延时足量注射能够降低接受PPCI的AMI患者的出血风险。

本研究主要局限性：(1)本研究为单中心回顾性研究，样本量较少，可能对结果产生一定影响；(2)虽然为了减小组间混杂因素的干扰进行了倾向性匹配，但仍会存在一定的潜在偏倚。

综上所述，与肝素比较，围术期延时足量应用比伐芦定可降低接受PPCI的AMI患者的复合终点事件发生风险，改善临床预后。