郑 新，周建波，蒋 慧，左 润

（成都中医药大学，四川 成都 610130）

冠状动脉粥样硬化性心脏病简称冠心病，是指冠状动脉粥样硬化使血管的管腔狭窄或阻塞导致心肌缺血、缺氧或坏死而引起的心脏病。糖尿病是一组以慢性血葡萄糖水平升高为特征的代谢性疾病。糖尿病患者机体的高血糖状态，可导致其出现糖脂代谢紊乱，进而可诱发冠心病[1-3]。冠心病是糖尿病患者常见的并发症之一，而罹患冠心病也会增加患者糖尿病的发病率，因此部分患者往往同时存在这两种疾病[4-7]。他汀类药物是目前临床上治疗高胆固醇血症和动脉粥样硬化的首选药物。阿托伐他汀是临床上常用的他汀类药物之一[8-10]。本次研究主要是探讨采用Meta 分析法对用阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病的临床疗效进行系统评价的结果。

1 材料与方法

1.1 材料

本次研究的对象为CNKI、万方数据库、VIP、CBM、PubMed、Cochrane Library 等数据库中从建库至2020 年4月1 日期间公开发表的所有使用阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病的论文。

1.2 方法

1.2.1 进行文献检索

1.2.1.1 进行文献检索的策略 将“阿托伐他汀”、“冠心病”、“糖尿病”作为中文检索词， 将“Atorvastatin”、“Coronary Heart Disease”、“Diabetes”作为英文检索词，将上述中英文检索词作为关键词对所有的论文进行检索，检索的限制条件为随机、对照试验（RCT）。

1.2.1.2 论文的纳入标准 1）论文的研究类型为用阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病的随机对照试验[11]（仅限中英文论文）。2）论文的研究对象为病情被诊断为冠心病合并糖尿病的中国人群，不限性别和年龄。3）论文的治疗方案为对照组患者接受常规治疗，试验组患者接受阿托伐他汀＋常规治疗。4）论文的研究结局为两组患者的临床疗效[12]。临床疗效包括治疗的总有效率和实验室相关指标。⑴疗效判定标准是：①显效：治疗后，患者心绞痛发作的频率与治疗前相比降低的幅度＞80%，其心功能改善的程度＞2 级。②有效：治疗后，患者心绞痛发作的频率与治疗前相比降低的幅度为50% ～80%，其心功能改善的程度≥1 级。③无效：治疗后，患者心绞痛发作的频率和心功能改善的程度均未达到上述标准或病情在进展。总有效率＝（显效例数+有效例数）/ 总例数×100%。⑵实验室相关指标是：①患者的血脂指标包括总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL-C）和低密度脂蛋白（LDL-C）的含量。②左室射血分数（LVEF）。③血尿酸的含量[13]。

1.2.1.3 论文的排除标准 1）研究对象患有风湿性心脏病等冠心病以外心脏疾病、免疫系统疾病、神经系统疾病及存在严重的肝肾功能不全的论文。2）未提供有效的试验数据的论文。3）研究中每组患者的数量少于20 例的论文[14]。4）综述、动物实验等非临床实验研究类的论文。5）重复发表的论文。

1.2.2 进行文献筛选及数据提取 由两名研究者按照本次研究的纳入标准与排除标准，通过Endnote 软件采用独立交叉法对所有的论文进行筛选和数据提取，提取的基本信息为第一作者的姓名、发表的年份、患者的平均年龄、样本量、治疗方案、疗程和临床效果。当两人意见不统一时，由第三位研究者协助决定。进行论文纳入与排除的流程见图1。随机序列是否恰当。⑵随机化隐藏是否恰当。⑶是否采用了盲法。⑷是否描述了失访或退出的病例。2）评分方法是：⑴、⑵、⑶项的内容恰当计为2 分、不清楚计为1 分、不恰当计为0 分。⑷项的内容描述计为1 分、未描述计为0 分。将评分为1 ～3 分的论文视为低质量论文，将评分为4 ～7分的论文视为高质量论文。

图1 进行论文纳入与排除的流程

1.2.4 进行文献meta 分析 将从本次研究纳入论文中提取的基本信息录入到由Cochrane 协作网提供的Revman5.3软件中进行统计学分析，分类变量采用相对危险度(RR，95%CI) 作为临床疗效的指标，将连续变量采用方差(MD,95%CI) 作为效应指标。进行合并meta 分析前，先采用I2检验对提取的基本信息进行异质性分析。对研究间存在统计学同质性（P ＞0.1 或I2＜50%) 的论文采用固定效应模型进行meta 分析。对研究间存在统计学异质性（P ≤0.1或I2≥50%）的论文，需先分析其异质性的来源，再采用随机效应模型进行meta 分析。

2 结果

2.1 进行文献检索的结果

经检索，最终有13 篇有效论文被纳入本次研究，共有1314 例患者，其基本信息见表1。

表1 这13 篇论文的基本信息

2.2 进行论文质量评价的结果

在纳入本次研究的13 篇论文中，有3 篇论文提及随机数表法，有2 篇论文提及抽签法，有3 篇论文采用治疗方案，有1 篇论文的纳入文献特征未报告，有4 篇论文提及随机字样；所有论文均未提及是否采用隐藏分配法、盲法、失访或退出病例。

2.3 对这13 篇论文中冠心病合并糖尿病患者的临床疗效进行meta 分析的结果

2.3.1 对提及治疗总有效率的7 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及治疗总有效率的论文有7 篇，共涉及694 例患者。对这7 篇论文进行异质性检验的结果为，P=1.00，I2=0%。这说明，这7 篇论文存在同质性。采用固定效应模型对这7 篇论文中两组患者的治疗效果进行meta分析的结果为，试验组患者治疗的总有效率高于对照组患者，RR=1.23，95%CI（1.17,1.32）,P ＜0.00001。见图2。

图2 这7 篇论文中两组患者治疗总有效率比较的森林图

2.3.2 对提及TC 含量的12 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及TC 含量的论文有12 篇，共涉及1206 例患者。对这12 篇论文进行异质性检验的结果为，P ＜0.00001，I2=90%。这说明，这12 篇论文存在异质性。采用随机效应模型对这12 篇论文中两组患者TC 的含量进行meta 分析的结果为，试验组患者TC 的含量较对照组患者 低，MD=-0.70，95%CI（-0.09,-0.49），P ＜0.00001。见图3。

2.3.3 对提及TG 含量的13 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及TG 含量的论文有13 篇，共涉及1306 例患者。对这13 篇论文进行异质性检验的结果为，P ＜0.00001，I2=97%。这说明，这13 篇论文存在异质性。采用随机效应模型对这13 篇论文中两组患者TG 的含量进行meta 分析的结果为，试验组患者TG 的含量较对照组患者 低，MD=-0.3，95%CI（-0.45，-0.14），P=0.0002。见图4。

2.3.4 对提及HDL-C 含量的12 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及HDL-C 含量的论文有12 篇，共涉及1206 例患者。对这12 篇论文进行异质性检验的结果为，P ＜0.00001，I2=73%。这说明，这12 篇论文存在异质性。采用随机效应模型对这12 篇论文中两组患者HDL-C 的含量进行meta 分析的结果为，试验组患者HDL-C 的含量较对照组患者高，MD=0.21，95%CI(0.14，0.27)，P ＜0.00001。见图5。

图3 这12 篇论文中两组患者TC 含量比较的森林图

图4 这13 篇论文中两组患者TG 含量比较的森林图

图5 这12 篇论文中两组患者HDL-C 含量比较的森林图

图6 这11篇论文中两组患者LDL-C 含量比较的森林图

2.3.5 对提及LDL-C 含量的11 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及LDL-C 含量的论文有11 篇，共涉及1110 例患者。对这11 篇论文进行异质性检验的结果为，P ＜0.00001，I2=95%。这说明，这11 篇论文存在异质性。采用随机效应模型对这11 篇论文中两组患者LDL-C的含量进行meta 分析的结果为，试验组患者LDL-C 的含量较对照组患者低，MD=-0.61，95%CI（-0.92，-0.30），P=0.0001。见图 6。

2.3.6 对提及LVEF 的4 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及LVEF 的论文有4 篇，共涉及360 例患者。对这4 篇论文进行异质性检验的结果为，P=0.43，I2=0%。这说明，这4 篇论文存在同质性。采用固定效应模型对这4 篇论文中两组患者的LVEF 进行meta 分析的结果为，试验组患者LVEF 的改善效果较对照组患者高，MD=6.31，95%CI（4.56，8.07）,P ＜0.00001。见图7。

2.3.7 对提及尿酸含量的6 篇论文进行meta 分析的结果 本次研究中提及尿酸含量的论文有6 篇，共涉及574 例患者。对这6 篇论文进行异质性检验的结果为，P=0.04,I2=95%。这说明，这6 篇论文存在异质性。采用随机效应模型对这6 篇论文中两组患者尿酸的含量进行meta分析的结果为，试验组患者尿酸的含量较对照组患者低，MD=-68.30，95%CI（-89.72，-47.38），P ＜0.00001。见图8。

2.4 对这13 篇论文的发表偏倚性和敏感性进行meta 分析的结果

2.4.1 对这13 篇论文的发表偏倚性进行分析的结果 按照研究对象小于10 例的漏斗图无意义的要求，本次研究选择对这13 篇论文中提及TG 含量和TC 含量比较的论文进行发表偏倚性分析，结果显示，TG 含量和TC 含量比较的漏斗图显示不对称，存在发表偏倚。见图 9 和图 10。

图7 这4 篇论文中两组患者LVEF 比较的森林图

图8 这6 篇论文中两组患者的尿酸含量比较的森林图

图9 TC 含量比较的漏斗图

图10 TG 含量比较的漏斗图

表2 对这13篇论文进行发表敏感性分析的结果

2.4.2 对这13 篇论文进行发表敏感性分析的结果 在这13篇论文中，提及两组患者TC 含量、TG 含量、HDL-C 含量、LDL-C 含量和尿酸含量的论文均存在异质性，故通过改变统计方式和效应模型的方式对其发表敏感性进行meta分析。结果显示，上述论文中两组患者TC、TG、HDLC、LDL-C 和尿酸的含量相比均具有统计学意义。详见表2。

3 讨论

HDL-C 的水平较低和LDL-C 的水平较高均能显著增加患者发生冠心病和糖尿病的风险[15-17]。他汀类药物是临床上应用最为广泛的调节血脂类药物，其中阿托伐他汀最为常用[18,19]。阿托伐他汀是一种HMG-CoA 还原酶的选择性、竞争性抑制剂，能够抑制肝脏内HMG-COA 的活性及TC 的合成，可通过增加肝脏细胞表面LDL 受体的数量来增强LDL的摄取及分解代谢，不仅可降低患者血浆TC 和脂蛋白的含量，还可调节其TG 和HDL 的含量[20]。本次研究的结果证实，用阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病的疗效显著。本研究的局限性是：1）纳入研究论文的样本量较少，且存在的阴性结果未发表，故存在发表偏倚。2）纳入研究论文的质量不高, 仅有3 篇论文提及随机抽样方法，且所有论文均未提及盲法、分配隐藏、失访或退出病例，故存在选择偏倚。3）内容研究论文中合并结果的异质性较大，可能是由研究方法、研究对象及基础治疗方案、诊断方式等差异造成的混合偏倚。因此，在今后的研究中需采用大样本、多中心、高质量的关于用阿托伐他汀治疗冠心病合并糖尿病的RCT对本次研究结果进行验证，以提高Meta 分析结果的准确性。