李丽，赵文萍

全世界范围内心力衰竭（心衰）已成为一个重大的公共卫生问题[1]。2016年欧洲心脏病学会（ESC）心衰指南中将左室射血分数（LVEF）在40%～50%范围内的心衰定义为射血分数中间值的心力衰竭（HFmrEF）。研究显示，HFmrEF患者约占心衰患者总数的7%～25%，临床表现为轻度收缩和舒张功能障碍[2]。在使用抗心衰药物上，目前还没有随机对照试验专门用于评价HFmrEF患者的治疗方法及预后。既往在HFrEF（射血分数降低的心衰）和HFpEF（射血分数保留的心衰）患者试验中，包括部分LVEF在40%～50%之间的患者，这可为HFmrEF患者的治疗提供参考。近年来结果表明，血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）用于治疗HFrEF优于传统ACEI/ARB类药物，现已被欧美和我国心衰相关指南列为Ⅰ类推荐[2-5]。2019年欧洲心脏病学会专家共识会议报告进一步指出，为减少新发心衰或失代偿心衰（LVEF＜40%）住院患者不良事件、改善患者预后和优化管理，可直接应用ARNI作为此类患者起始治疗药物[6]。近期PARAGON-HF研究表明，在LVEF≤57%的心衰患者中，ARNI能显著降低复合终点事件[7]。故此，本研究中我们亦采用ARNI中上市的为沙库巴曲缬沙坦（SV，商品名：诺心妥）作为HFmrEF患者的治疗药物。

心衰的高发病率、高死亡率及高花费大部分与心衰失代偿期的住院治疗和出院后不良结局有关。如何早期评估HFmrHF患者病情及预后，在临床上有非常重要的意义。目前，尚无简单、便捷、有效的方法或指标来评估HFmrEF患者治疗方案及预后。研究发现，可溶性生长刺激因子2（sST2）可反应持续、长期的慢性心肌纤维化过程和程度[8]。N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）水平的升高可作为心衰患者不良结局风险增加的一个标志[9]。目前，关于sST2联合NT-proBNP在HFmrEF患者中的研究尚少，本研究通过探讨sST2联合NT-proBNP评估ARNI干预HFmrEF患者预后价值，为HFmrEF患者的诊治及预后管理提供参考依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象选取2018年10月～2020年1月于河北大学附属医院心血管内科住院的HFmrEF患者88例为研究对象。入选标准为：①年龄≥18岁，且有心衰症状和/或体征；②LVEF 40%～49%；③NT-proBNP＞125 pg/ml，并符合以下至少一条：1）左心室肥厚和/或左心房扩大；2）心脏舒张功能异常。④NYHA Ⅱ～Ⅳ级[5]。排除标准：①有血管神经性水肿病史；②双侧肾动脉严重狭窄；③妊娠妇女、哺乳期妇女；④重度肝损害（Child-Pugh分级 C级），胆汁性肝硬化和胆汁淤积；⑤已知对沙库巴曲缬沙坦或缬沙坦过敏；⑥血肌酐＞221 μmol/L（2.5 mg/dl）或肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）；⑦血钾＞5.4 mmol/L；⑧症状性低血压，血压＜90/60 mmHg（1mmHg=0.133kPa）；⑨心脏瓣膜病、肥厚梗阻型心肌病。本研究方案符合《赫尔辛基宣言》及其后续修正案，经我院伦理委员会批准，所有参与者均知情同意。

1.2 收集患者临床资料、实验室指标和超声心动图数据收集患者一般临床资料，包括年龄、性别、吸烟史、合并症、NYHA功能分类、心率、血压、出院用药等。入院后12 h内采集静脉血，用肝素作为抗凝剂采集标本，并将标本在采集后的30 min内于2～8℃ 1000 g离心15 min，取上清液，置于-80℃保存，采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定sST2的浓度，（ST2试剂盒，Critical Diagnostic公司，美国）。测定其它生化指标，包括血红蛋白（Hb）、血肌酐（Cr）、血钾、心肌肌钙蛋白I（cTnI）和NT-proBNP（美国Biosite公司）。根据中国超声心动图学会的建议进行超声心动图检查[11]，分析左室舒张末内径（LVEDD）、左室收缩期末容积（LVESV）、左室舒张期末容积（L V E D V）、左房内径（LAD）、左心室射血分数（LVEF）。通过微积分算出来的辛普森双平面来估计LVEF。

1.3 随访和结果所有患者住院期间血流动力学稳定后加用沙库巴曲缬沙坦（SV，商品名：诺欣妥）治疗，起始剂量50 mg，2/d，如血压及肾功能能耐受，2～4周后剂量加倍，以此类推，目标计量为200 mg，2/d，调整药物计量期间必须据血压及心功能等情况调整。所有患者出院后继续按射血分数降低的心衰（HFrEF）的标准化治疗方法治疗。对患者进行临床随访或电话随访。主要终点为心血管死亡和心衰再住院的复合终点。随访时间从出院到心血管死亡、首次再入院或研究终止。

1.4 统计学处理使用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理。连续变量中符合正态分布的采用均数±标准差（）表示，两组间均数的比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的采用中位数和四分位数间距表示，组间比较采用Mann-Whitney检验或Kruskal-Wallis检验。计数变量用例数（构成比）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher确切概率法。采用Cox比例风险模型分析主要终点与变量之间的关系。通过受试者工作特征（ROC）曲线评估sST2、NT-proBNP以及两者联合使用对于HFmrEF患者临床终点事件的预测能力。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者一般临床资料及实验室检查结果比较在随访6～12个月后，21例患者编入事件组，其中2例患者死亡，19例患者由于心衰恶化而再次住院。余67例纳入非事件组。与非事件组相比，事件组患者心率明显增高，男性比例低，患者合并吸烟史，冠状动脉疾病比例高、既往接受冠状动脉支架植入术，合并使用利尿剂、洋地黄类比例高，患者LVEDD、LVEDV及LVESV水平亦明显增高，差异均具有统计学意义（P＜0.05）。事件组患者血清sST2及NT-proBNP水平均较非事件组高，差异均有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 HFmrEF患者接受ARNI治疗后影响临床终点事件发生的危险因素以是否发生临床终点事件为因变量，以年龄、高血压病史、糖尿病病史、房颤病史、冠状动脉疾病病史、心肌梗死病史、冠状动脉支架植入术病史、脑梗死病史、吸烟史、使用β受体阻滞剂、使用洋地黄类、LVEF、sST2及NT-proBNP为自变量，进行逐步多因素Cox回归分析，纳入标准为0.05，排除标准为0.10。Cox比例风险模型结果显示，sST2及NTproBNP水平是影响HFmrEF患者接受ARNI治疗后发生临床终点事件的危险因素（P＜0.05），见表2。在单变量Cox回归分析中，sST2、NTproBNP与主要终点风险增加相关（RR：1.005，95%CI：1.001～1.009，P=0.009；RR：1.001，95%CI：1.000～1.001，P=0.000）。经年龄、高血压病史、糖尿病病史、房颤病史、冠状动脉疾病病史、心肌梗死病史、冠状动脉支架植入术病史、脑梗死病史、吸烟史、使用β受体阻滞剂、使用洋地黄类、LVEF水平的校正后，多变量Cox回归分析证实，sST2、NT-proBNP浓度仍是主要终点的独立危险因素（RR：1.004，95%CI：0.996～1.013，P=0.030；RR：1.003，95%CI：1.001～1.001，P=0.000）。

2.3 血清sST2、NT-proBNP水平及两者联合检测对临床终点事件的预测价值sST2预测临床终点事件的AUC为0.728，最佳诊断界值为352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特异度61.2%；NT-proBNP预测临床终点事件的AUC为0.790，最佳诊断界值为4255.00 pg/ml，敏感度100%，特异度68.7%；两者联合检测预测患者临床终点事件的AUC为0.923，敏感度95.2%，特异度80.6%（表3，图1）。

3 讨论

本研究结果发现基线sST2、NT-proBNP水平升高均与HFmrEF患者临床终点事件（心衰再入院或全因死亡）相关，sST2、NT-proBNP均是HFmrEF患者床终点事件的独立预测因素，两者联合检测预测患者临床终点事件的价值高于任一单一指标。

ST2是白细胞介素1受体家族的成员之一，包括跨膜受体（ST2L）和可在血浆中检测到的可溶性受体（sST2）。ST2L和配体（IL-33）结合后通过激活髓系分化初级应答基因88（MyD88）、白介素1受体相关激酶（IRAK）、细胞外信号调节激酶（ERK）和核因子-κB（NF-κB）来减轻机械损伤诱导的心脏纤维化和肥大，IL-33/ST2通路已成为预防和治疗包括心衰在内的心血管疾病的治疗靶点。循环中的sST2水平增高可与ST2L竞争性结合IL-33，减弱其对心脏的保护作用。既往多项研究结果显示，基线sST2升高是心衰患者全因死亡、心脏移植或心衰再入院的独立预测因素[10,11]，且sST2较稳定，测定时不受患者的年龄、肾功能或体重指数的影响[12]。

另一生物学指标NT-proBNP和sST2之间存在一些机械力学方面的差异。NT-proBNP主要反映心肌受机械牵拉，其半衰期相对较短；而sST2主要反映心肌纤维化的进展过程，并与不良预后相关[14]。NT-proBNP可作为急性和慢性心衰的独立预后标志物，并被国际权威心衰诊断和治疗指南认可[15]。一项纳入2364例LVEF≤50%的心衰患者的研究表明，NT-proBNP对不同分级的心衰患者均是预测1年和5年心源性死亡和全因死亡的独立预测因素[16]。同样在一项小型研究中发现，NT-proBNP是慢性稳定性心衰患者全因死亡和心衰再入院的独立预测因素[17]。然而，一份来自瑞典心脏衰竭登记的报告中[18]显示，NT-proBNP对LVEF≥40%的心衰患者中具有预后价值，但在高龄和合并多种疾病的心衰患者中无预后价值。分析原因在于，该研究只通过LVEF水平判断患者是否有心衰，并无相关的结构性心脏病或舒张功能障碍的证据，其次，不同地区测量NTproBNP水平的仪器不同，这些因素均可影响NTproBNP水平。

表2 HFmrHF患者临床终点事件影响因素的Cox比例风险模型参数

图1 HFmrEF患者血清sST2、NT-proBNP水平及两者联合预测临床终点事件的ROC曲线

目前应用最广泛的心衰生物标志物为血浆利钠肽（NPs），直至到2016年欧洲心脏病学会（ESC）上还未将sST2及其他新型心衰生物标志物纳入临床检测中。然而，联合检测多种生物标志物比单一的生物标记物对心衰诊断、治疗、评估预后更有价值[2]。在对287例急性心衰患者随访中发现，血清NT-proBNP、sST2是1年死亡率的预测因子，且两者联合预测1年全因死亡率均优于单独使用其中之一[19]。Boman等[20]发现，NTproBNP联合sST2可提高心衰患者不良结局的预测能力。

本研究对88例服用ARNI的HFmrEF患者随访6～12个月后发现，事件组（心衰再入院或全因死亡）共有21例，其中因心衰再入院患者19例，全因死亡患者2例。事件组sST2、NT-proBNP水平显著高于非事件组，说明sST2、NT-proBNP水平与HFmrEF患者全因死亡或心衰再入院有关。经单因素和校正多变量后的Cox回归分析显示，sST2和NT-proBNP均是HFmrEF患者独立预测预后指标。ROC曲线显示，sST2预测临床终点事件的AUC为0.728，最佳诊断界值为352.86 pg/ml，敏感度85.7%，特异度61.2%；NT-proBNP预测临床终点事件的AUC为0.790，最佳诊断界值为4255.00 pg/ml，敏感度100%，特异度68.7%，可见sST2、NT-proBNP水平在预测HFmrEF患者终点事件时具有良好的敏感性和特异性。两者联合检测预测患者临床终点事件的AUC为0.923，敏感度95.2%，特异度80.6%，高于任一单一指标，提示HFmrEF患者联合检测sST2和NT-proBNP水平可提高HFmrEF患者服用ARNI治疗后预测的诊断价值，在临床实践中有重要参考价值。

但本研究具有一定的局限性，首先，本研究纳入病历较少，不能排除对纳入对象的选择偏倚。其次，使用ARNI达目标计量（200 mg bid）的患者较少，且缺乏数据来评估其它心衰药物治疗对治疗期间sST2、NTproBNP水平的影响。今后可继续加大样本量、行多中心的临床研究来进一步明确sST2联合NT-proBNP对ARNI干预的HFmrEF患者预后的预测价值。