【作 者】蔡瑶，付文竹，付央，郭丽，徐加发

1 江苏省药品监督管理局审评中心，南京市，210002

2 广东省药品监督管理局审评认证中心，广州市，510080

3 江苏硕世生物科技股份有限公司，泰州市，225300

0 引言

参考区间研究和临床评价（此临床评价概念包含临床试验，下同）是第二和第三类体外诊断试剂性能研究的重要内容，经确定的参考区间对于临床评价具有重要指导意义，临床评价过程反过来也会检验参考区间的合理性。虽然研究重点和方法不同，但两者相互联系，相互支撑。目前企业在产品研发、临床评价及注册过程中，往往忽略参考区间确定和临床评价之间的协同作用，导致资料前后无法相互印证，甚至有时相互矛盾。

1 参考区间的建立

定量体外诊断试剂的参考区间是参考下限和上限之间的值。某些情况只有其中一个参考限有意义，常为参考上限（x），则其参考区间为0～x[1]。

CLSI C28-A3指南中指出：参考区间建立首先需根据明确的标准选择参考个体，所有参考个体组成参考人群，然后对参考人群进行抽样，得到可代表参考人群的参考样本组，通过观察或测量参考样本组中的参考个体而得到参考值，这些参考值的分布情况形成参考分布[1]。根据被测物的临床意义和产品预期用途，确定参考分布的某一个或几个值为参考限，常见情形是以参考分布的单侧（95%）或双侧（2.5%和97.5%）百分位数为参考限，比如某些被测物浓度过高和过低均提示身体异常，一般以参考分布的2.5%和97.5%百分位数为参考下限和上限；……