李 艳，孙家祥，李依蔓，刘朝红

德阳市人民医院检验科，四川德阳 618000

静脉血栓是恶性肿瘤患者常见并发症之一，也是引发此类患者预后不良的重要原因[1]。恶性肿瘤患者由于受到疾病本身病理变化、手术、放化疗、静脉置管、药物治疗、长期卧床等多种因素影响，发生静脉血栓的概率明显高于无肿瘤患者，并且在住院和接受治疗的患者中更易发生静脉血栓及转移[2]。血栓形成与机体凝血和纤溶平衡密切相关，而几乎所有的凝血、抗凝因子、纤溶酶等都在肝脏合成，因此伴随严重肝脏病变的肝癌患者体内常出现凝血功能紊乱，对血栓形成具有促进作用[3]。预测血栓形成并进行及时干预对改善肝癌患者预后具有重要作用。目前，临床上检测血栓的“金标准”为影像学检查，而常规实验室检测指标D-二聚体(D-D)、纤维蛋白降解产物(FDP)等均为血栓形成后的检测，早期诊断效果并不理想[4]。相关研究发现，凝血酶抗凝血酶复合物(TAT)、纤溶酶-α2纤溶酶抑制物复合物(PIC)、血栓调节蛋白(TM)及组织纤溶酶原激活物-抑制剂1复合物(t-PAIC)水平在血栓形成前即可在血液中明显升高，目前已经发现在急性心梗、肺癌血栓前状态的早期诊断中取得良好效果，但其在肝癌中的研究较少[5-6]。本研究通过探讨血浆TAT、PIC、TM及t-PAIC联合检测对肝癌患者血栓形成的诊断价值，以期指导临床治疗，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2019年1月至2020年6月本院收治的142例肝癌患者作为研究对象，纳入标准：(1)经病理检查、甲胎蛋白、影像学检查确诊为肝癌，参考《中国肝癌肝移植临床实践指南(2018版)》[7]；(2)年龄18岁以上；(3)临床资料完整；(4)知情并签署知情同意书。排除标准：(1)继发性感染、肝脓肿血管瘤或其他恶性肿瘤；(2)合并心、肾、肺等严重脏器功能障碍，全身严重感染，血液系统疾病等；(3)入院前未接受过抗凝药物治疗；(4)妊娠期或哺乳期。入选患者按照是否形成静脉血栓[8]分为血栓组(35例)和无血栓组(107例)。血栓组中，男20例，女15例；平均年龄(58.41±7.26)岁；合并吸烟史22例，饮酒史25例，高血压20例，肿瘤转移11例。无血栓组中，男62例，女45例；平均年龄(58.26±7.19)岁；合并吸烟史60例，饮酒史71例，高血压57例，肿瘤转移32例。两组患者性别、年龄、吸烟史、饮酒史、肿瘤转移率等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究提交本院医学伦理委员会审核通过。

1.2方法 收集患者临床资料，包括性别、年龄、吸烟史、饮酒史、肿瘤转移情况等，采集所有患者空腹静脉血2 mL，3 000 r/min离心10 min，采用全自动生化分析仪(西门子，ADVIA2400型)检测患者空腹血糖(FBG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)；用全自动化学发光免疫分析仪(Hiscl-5000)检测TAT、PIC、TM、t-PAIC水平；采用全自动凝血分析仪检测抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、纤维蛋白原(FIB)、FDP、D-D水平；试剂及校准品均为原厂配套，整个检测过程严格按照说明书进行。建立受试者工作特征(ROC)曲线，分析血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平对肝癌患者发生静脉血栓的诊断价值。

2 结 果

2.1两组血糖、血脂水平比较 两组患者血清FBG、TC、TG、LDL-C、HDL-C水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组血糖、血脂水平比较

2.2两组常用血栓检测指标比较 血栓组血浆FDP、D-D水平高于无血栓组，差异有统计学意义(P<0.05)；两组血浆AT-Ⅲ、FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3两组血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平比较 血栓组血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平均高于无血栓组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表3 两组TAT、PIC、TM、t-PAIC水平比较[M(P25，P75)]

2.4血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平与常规血栓检测指标的相关性 Pearson相关性分析显示，血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平与血浆FDP、D-D水平呈正相关(r=0.275～0.457，P<0.05)，与FIB、AT-Ⅲ水平无明显相关性(P>0.05)，见表4。

表4 血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平与FDP、D-D的相关性

2.5血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC联合检测对肝癌血栓的诊断价值 绘制血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC、诊断肝癌患者形成静脉血栓的ROC曲线，单项检测的AUC分别为0.754、0.550、0.672、0.650，联合诊断的AUC为0.915，灵敏度和准确度高于单项检测，差异有统计学意义(P<0.05)，见图1、表5。

图1 血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC诊断肝癌患者形成静脉血栓的ROC曲线

表5 血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC联合对肝癌血栓的诊断价值

续表5 血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC联合对肝癌血栓的诊断价值

3 讨 论

静脉血栓是机体凝血、纤溶和内皮系统共同作用引发的多因素连续并发症，其发生机制较为复杂[8]。目前，实验室中的常规凝血检测指标如FIB、D-D、FDP、AT-Ⅲ等虽可检测凝血和纤溶系统，但均为血栓形成后的晚期检测项目，对血栓前状态和弥散性血管内凝血前期等状态的检测并不灵敏，且无法对溶栓治疗效果进行及时监测和反馈，临床针对恶性肿瘤血栓仍缺乏早期可靠诊断指标[9-11]。

本研究中两组患者血糖、血脂水平及AT-Ⅲ、FIB水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)；血栓组血浆FDP、D-D水平高于无血栓组，差异有统计学意义(P<0.05)。提示血糖、血脂、AT-Ⅲ、FIB在肝癌血栓患者体内水平变化不大，但血浆FDP、D-D水平多用于血栓形成后的晚期检测，无法作为早期监测血栓状态的可靠指标[12-13]。有学者采用化学发光法检测了肺癌患者血清TAT、PIC、TM、t-PAIC水平，发现其血浆水平在静脉血栓形成前即可出现明显升高，但在肝癌患者血栓形成过程水平情况并不明确[14]。本研究发现，血栓组血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平均高于无血栓组，提示TAT、PIC、TM、t-PAIC可参与肝癌血栓形成过程。TAT是凝血酶与其抑制因子结合形成的敏感复合物，是凝血系统开始启动的标志物之一，目前已经发现血浆TAT水平在血栓形成前即可出现明显升高，临床中可用于血栓性病变的早期诊断、判断抗凝治疗时期和溶栓治疗的再栓检测[15]。PIC可反映纤溶酶的激活程度，是纤溶系统启动的灵敏标志物，临床可用于监测纤溶系统状态和指导抗纤溶治疗，当内皮细胞发生损伤后，组织纤溶酶原激活物(t-PA)可被释放到血液中将纤溶酶原转化为纤溶酶，同时t-PA与其抑制因子PAI-1结合形成t-PAIC，因此血液中t-PAIC水平可同时反映纤溶系统变化和血管内皮损伤情况[16]。TM是凝血酶在内皮细胞的受体，可抑制凝血酶活性，同时增强PIC的活性，是反映血管内皮损伤程度的灵敏标志物[17]。肝癌患者体内常出现血管内皮损伤，可引发TM水平升高，而血栓形成前状态可进一步促进血液中TM水平上升[18]。Pearson相关性分析显示，血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平与血浆FDP、D-D呈正相关(r=0.275～0.457,P<0.05)，与血浆FIB、AT-Ⅲ无明显相关性(P>0.05)，提示血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC水平并不是与所有常规血栓诊断标志物都具有相关性。绘制血浆TAT、PIC、TM、t-PAIC诊断肝癌患者形成静脉血栓的ROC曲线可知，其AUC分别为0.754、0.550、0.672、0.650，联合诊断的AUC为0.915，灵敏度和准确度均高于单项检测，提示单项指标检测对肝癌血栓形成诊断具有一定临床意义，但4项联合检测的AUC、灵敏度、准确度均有所提升。这4项指标作为静脉血栓形成过程的启动或中间产物，能从凝血、纤溶、内皮系统等多个方面反映血栓形成，因此可作为早期预测肝癌患者静脉血栓形成的参考指标，也有助于及时筛查具有发生血栓的高风险肝癌患者，并进行重点干预，从而改善肝癌患者预后。

综上所述，血浆TAT、PIC、TM及t-PAIC联合检测肝癌血栓优于单项检测，有助于预测早期肝癌患者静脉血栓的形成。