郑宗菊,鄢宗仁△,秦 枫

1.重庆市巴南区人民医院神经内科，重庆 401320;2.重庆医科大学附属第一医院检验科,重庆 400010

急性脑梗死(ACI)是因脑组织血流灌注减少或中断所导致的脑组织缺血、缺氧和坏死，具有发病率高、致残率高、病死率高和预后差等特点[1-2]。当前，随着人口老龄化的进展，ACI发病率也呈逐渐上升趋势，严重威胁着人们的生命健康安全。褪黑素是一种由松果体分泌的神经调节激素，具有抗氧化、清除自由基和抑制脂质过氧化反应的作用[3]。研究发现，自发性脑出血死亡患者的血清褪黑素水平高于存活患者，血清褪黑素可作为自发性脑出血患者死亡的预测因子[4]。细胞角蛋白(CK)主要分布于上皮组织，在细胞凋亡过程中CK可在半胱天冬酶的裂解作用下生成细胞角蛋白-18裂解片段(CCCK-18)[5]。研究结果表明，血清CCCK-18水平与创伤性脑损伤患者预后不良有关，其水平变化可预测创伤性脑损伤患者的早期病死率[6]。目前，国内关于血清褪黑素、CCCK-18与急性脑梗死关系的研究较少。因此，本研究旨在探讨ACI患者血清褪黑素、CCCK-18水平，分析血清褪黑素、CCCK-18水平与ACI患者预后的关系。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2017年1月至2019年10月在重庆市巴南区人民医院行介入治疗的ACI患者136例为ACI组，其中男89例，女47例；年龄35～78岁，平均(60.83±7.29)岁；体质量指数(24.66±3.25)kg/m2；高血压40例，糖尿病51例，冠状动脉粥样硬化性心脏病28例，高血脂76例；饮酒史58例；吸烟史82例。纳入标准：(1)所有患者均符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》的诊断标准[7]；(2)均经头颅MRI或CT影像学检查确诊；(3)均为首次发病；(4)发病至入院时间小于12 h；(5)所有患者及家属均签署知情同意书。排除标准：(1)出血性脑梗死或脑出血患者；(2)合并恶性肿瘤者；(3)合并严重心、肝、肾功能障碍者；(4)合并血液系统疾病者；(5)临床资料不完整者。对出院患者进行为期3个月的随访，根据改良Rankin评分表(mRS)评估患者功能转归[8]，其中mRS≤2分为预后良好组(86例)，mRS>2分为预后不良组(50例)。同时，选取重庆市巴南区人民医院体检健康人群100例为对照组，其中男59例，女41例；年龄32～75岁，平均(58.96±6.71)岁；体质量指数(24.02±2.89)kg/m2；高血压34例，糖尿病31例，冠状动脉粥样硬化性心脏病25例，高血脂63例；饮酒史52例；吸烟史60例。两组患者的年龄、性别、体质量指数等一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究获得重庆市巴南区人民医院医学伦理委员会讨论通过。

1.2方法

1.2.1资料收集 收集患者的临床资料，包括年龄、性别、体质量指数、高血压、糖尿病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、高血脂、饮酒史、吸烟史、发病至溶栓时间、美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS评分)等。

1.2.2血清褪黑素、CCCK-18检测 所有研究对象均在入院时空腹状态下抽取外周静脉血5 mL，离心10 min(3 000 r/min)，分离上层血清，置于-80 ℃冰箱保存待测。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测各组血清褪黑素、CCCK-18水平，褪黑素ELISA检测试剂盒购自德国IBL公司，CCCK-18 ELISA检测试剂盒购自上海酶联生物科技有限公司，检测过程严格按照试剂盒的说明操作进行。

2 结 果

2.1ACI组与对照组血清褪黑素、CCCK-18水平比较 ACI组血清褪黑素、CCCK-18水平高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 ACI组与对照组血清褪黑素、CCCK-18水平比较

2.2ACI患者不同预后临床指标比较 ACI预后不良组NIHSS评分、血清褪黑素和CCCK-18水平高于预后良好组，发病至溶栓时间长于预后良好组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 ACI患者不同预后临床指标比较

2.3相关性分析 Pearson相关性分析结果显示，ACI患者的血清褪黑素、CCCK-18与NIHSS评分呈正相关(r=0.458、0.513，P<0.05)。

2.4血清褪黑素、CCCK-18对ACI患者预后的预测价值 血清褪黑素预测ACI患者预后的AUC为0.873(95%CI：0.791～0.956，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为82.1%和71.0%；血清CCCK-18的AUC为0.858(95%CI：0.771～0.945，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为79.5%和77.4%；联合检测的AUC为0.945(95%CI：0.899～0.992，P<0.001)，灵敏度和特异度分别为87.2%和83.9%，见图1。

图1 血清褪黑素、CCCK-18预测ACI患者预后的ROC曲线

2.5影响ACI患者预后不良的影响因素分析 以患者3个月预后不良为因变量，以NIHSS 评分、发病至溶栓时间、血清褪黑素和CCCK-18为自变量，进行多因素Logistic回归分析，结果显示，NIHSS评分、血清褪黑素、CCCK-18水平升高和发病至溶栓时间延长是影响ACI患者预后不良的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表3 影响ACI患者预后不良的影响因素分析

3 讨 论

ACI是神经系统常见的急重症之一，多发于中老年人，是由动脉粥样硬化、栓子形成等原因导致血管腔隙变窄甚至堵塞，影响局部脑供血并造成相应脑组织坏死的一种综合征，主要表现为头晕、头痛、半身不遂和语言障碍等。研究发现，大约70% 脑梗死患者会出现不同程度的生活能力缺陷，导致患者生活无法自理，给患者及家庭带来了沉重负担[9]。同时，有报道称，ACI患者1年内出现死亡和残疾的概率高达45%，而老年患者的预后更差[10]。目前，随着人们生活方式的转变和生活节奏的加快，ACI发病率呈现年轻化的趋势。因此，寻找早期评估ACI发生及预后状况判断的生物标志物对提高ACI患者治疗和改善预后具有重要意义。

褪黑素主要由松果体分泌，存在于多种细胞、组织和器官，如淋巴细胞、骨髓、胸腺、胃肠道等。褪黑素是一种有效的抗氧化剂，可作为自由基清除剂来调节多种分子途径，包括在不同病理条件下的氧化应激、炎症、细胞凋亡和细胞死亡[11]。褪黑素也可通过减少促炎细胞因子[如白细胞介素(IL)-6和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]和增加抗炎细胞因子(如IL-10)来减少神经炎性反应。严彩霞等[12]研究发现，在严重创伤性脑损伤患者的血清中，可出现内源性褪黑素大量产生，其可通过稳定内皮的渗透性，来减少神经元的死亡。MARSEGLIA等[13]报道称，血清褪黑素与脑损伤的严重程度有关，其水平变化可作为损伤脑组织对氧化应激或炎症的反应。LORENTE等[14]研究发现，血清褪黑素水平升高与脑梗死患者的预后不良有关，其是脑梗死患者短期预后不良的危险因素。CCCK-18是中间丝状家族的一种蛋白质，存在于大多数上皮细胞(如肠道、泌尿道或呼吸道等)和实质细胞(如肝细胞等)中。血液循环中CCCK-18水平变化与脑细胞的凋亡、坏死和自噬有关。血清CCCK-18水平与损伤后局部脑实质缺血性梗死的发生有关，是反映脑实质细胞凋亡程度的重要标志。研究证实，血清CCCK-18水平升高与单纯硬膜外血肿并脑疝患者术后继发大面积脑梗死密切相关[15]。

本研究结果显示，ACI组患者血清褪黑素、CCCK-18水平高于对照组，ACI预后不良组血清褪黑素、CCCK-18水平高于预后良好组，差异均有统计学意义(P<0.05)，说明血清褪黑素、CCCK-18水平与急性脑梗死患者的预后状况密切相关。MOLNAR等[16]报道称，血清CCCK-18水平越高，脑梗死患者的死亡风险越大，提示血清CCCK-18水平升高是预测脑梗死患者预后不良的重要指标。Pearson相关性分析结果显示，血清褪黑素、CCCK-18水平与NIHSS评分呈正相关(r=0.458、0.513，P<0.05)，提示血清褪黑素、CCCK-18水平越高，患者神经功能缺损程度越重，说明血清褪黑素、CCCK-18在一定程度上可反映ACI患者病情严重程度，对ACI患者预后有一定的评估价值。ROC曲线结果显示，血清褪黑素、CCCK-18联合检测预测ACI患者预后的灵敏度和特异度均高于单项检测，说明联合检测对ACI患者预后的预测价值更高，更有助于指导临床治疗，改善患者预后。多因素Logistic回归分析结果显示，血清褪黑素和CCCK-18水平升高是ACI患者预后不良的重要危险因素，提示血清褪黑素和CCCK-18水平变化可作为ACI患者预后状况判断的生物学指标。

综上所述，ACI患者血清褪黑素和CCCK-18水平明显升高，其水平变化与ACI患者预后不良密切相关，联合检测血清褪黑素和CCCK-18对判断ACI患者预后有较高预测价值。但是，本研究样本数量不足，未来尚需大样本、多中心数据加以研究证实。