吕明明 ，郑在勇 ，张玉龙 ，岳荣川 ，胡厚祥 *

铁死亡是由DIXON等［1］在2012年首次描述的一种铁依赖的新型细胞死亡形式，这种死亡是通过抑制胱氨酸/谷氨酸反向转运体（System Xc-）引起的。铁死亡在形态学、生化和遗传学上均与细胞凋亡、坏死和自噬不同，主要特征是大量的铁离子依赖性脂质过氧化物累积。其在形态学上的显著特征主要表现在线粒体上，如线粒体体积变小、膜密度增加和嵴缺失［1］。就机制而言，谷胱甘肽（GSH）和谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）介导的氧化还原平衡紊乱是铁死亡的一个独有的特征［2］。研究证明铁死亡在肿瘤［3］、神经退行性病变［4］、肾衰竭［5］以及心血管疾病［6-9］中均发挥着重要作用。对铁死亡认识的深入，将进一步理解相关疾病的发生、发展机制，为相关疾病的预防和治疗提供全新的思路与策略。

1 铁死亡的调控机制

1.1 铁代谢 铁死亡的执行及脂质过氧化物的累积均需要铁。细胞内的Fe2+通过芬顿反应生成Fe3+，从而增加活性氧并激活脂氧合酶（LOX），导致组成生物膜的多不饱和脂肪酸（PUFAs）发生脂质过氧化，进而破坏细胞膜［10］。因此，铁的运输、储存与利用均会影响细胞对铁死亡的敏感性，而铁蛋白在铁代谢的调节中起着重要作用。铁蛋白是由24条重链和轻链构成的球形杂聚蛋白，而铁蛋白重链（Fth）具有亚铁氧化酶活性，能将Fe2+氧化为Fe3+，并储存在铁蛋白的球状空心结构内［11-12］。在细胞内，核受体共激活因子4（NCOA4）能将铁蛋白运输到自噬体中，并进行溶酶体降解和释放游离铁，从而提高细胞对铁死亡的敏感性［13-15］。……