高博韬 黄昕艳 赵刚

(佳木斯大学 1口腔医学院，黑龙江 佳木斯 154007；2黑龙江省口腔生物医学材料及临床应用重点实验室)

口腔癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，其发病机制尚不明确，预后差，患者5年生存率较低〔1〕。据统计，2018 年全球口腔癌新增患者35.4万例，占全球癌症新增人数的2.0%，其中口腔癌死亡人数17.7万例〔2〕。口腔癌因高死亡率及严重影响患者生存质量而备受关注。研究发现口腔鳞状细胞癌组织学特征多为癌细胞呈鳞状分化并侵犯周围正常组织，癌症发展过程不仅受到蛋白信号通路调控，且许多非编码RNA也发挥了重要作用，其中关于LncRNA作用的研究日益增多。本文将对一些LncRNA在口腔癌进程中的作用进行综述，为口腔癌预防与靶向治疗提供新思路。

1 LncRNA影响肿瘤发生的作用机制

近年来发现有很多非编码RNA参与肿瘤发病机制，其中LncRNA对于肿瘤发生发展的调控受到较多关注。LncRNA是在细胞核与细胞质中广泛存在。本文将LncRNA影响肿瘤发生的作用机制大致分为两类：

1.1通过抑制信号通路蛋白转录产生级联效应影响口腔癌发生 Wnt/β-catenin通路是调节癌症增殖迁移及耐药性的重要信号通路。口腔癌的增殖转移与Wnt/β-catenin通路密切相关，如Liu等〔3〕发现LncRNA FTH1P3高表达可以通过增强PI3K/Akt/GSK3b/Wnt/β-catenin信号传导促进口腔鳞状细胞癌细胞的迁移和侵袭。也有研究证明MALAT1可以通过抑制Wnt/β-catenin信号通路促进细胞增殖、侵袭、迁移、EMT，并抑制细胞凋亡〔4〕。相反MEG3 却能通过抑制 Wnt/β-catenin信号通路起到抑制肿瘤的作用〔5〕。

1.2充当microRNA海绵直接抑制蛋白转录影响口腔癌发生 研究发现LncRNA能够通过ceRNA轴抑制miRNA活性，进而对癌症的发生发展进行调控〔6〕。Li等〔7〕通过实验证明HOXC13-AS能够通过靶向miR-378g竞争结合HOXC13启动子上游序列，进而上调表达，高表达的HOXC13促进口腔癌的侵袭与迁移。

2 与口腔癌发生密切相关的LncRNA

到目前为止，人类在基因组中发现的LncRNA 已超过1×106个，现已证明LncRNA的失调与人类癌症的发生发展有密切联系〔8〕，其中有的能够促进增殖或减少凋亡，有的能够调节肿瘤的侵袭和转移。

2.1LncRNA CASC9 Yang等〔9〕通过RT-qPCR检测35例配对口腔鳞癌和癌旁组织中CASC9的表达水平。用RT-qPCR检测口腔癌细胞系和正常口腔黏膜细胞系中CASC9的表达水平，结果显示癌组织CASC9的表达远高于正常口腔组织。除此之外，AKT激活剂加入CASC9敲除的口腔癌细胞后，自噬体密度显著降低，敲除CASC9的口腔癌细胞中激活AKT信号通路后p-mTOR的表达显著增加，可以得出结论：CASC9通过调节口腔癌中AKT/mTOR信号通路来调节自噬和凋亡〔9〕。Chen等〔10〕将94例患者分为低CASC9表达组(n=59)和高CASC9表达组(n=35)，经过数据分析，发现TSCC组织中的CASC9水平与肿瘤直径、TNM分期和淋巴结转移呈正相关。通过荧光素酶报告分析验证了miR-423a-5p与SOX12 3-UTR的直接结合。通过增殖与迁移实验鉴定了用siCtrl或siCASC9或siCASC9 + miR-423-5p抑制剂转染的TSCC细胞增殖，siCASC9处理降低了TSCC细胞迁移和侵袭率，miR-423-5p抑制剂减轻了siCASC9处理导致的迁移和侵袭率的下降。最后提出CASC9通过与miR-423-5p/SOX12相互作用调节舌鳞状细胞癌细胞的增殖、迁移和侵袭。

由此可见LncRNA CASC9能够通过激酶方式调节蛋白产生，进而对口腔癌细胞自噬和凋亡进行非常显著的调控。除此之外还能够通过与miR-423-5p/SOX12海绵效应来调控舌鳞癌。

2.2LncRNA HOTAIR Wu等〔11〕在2015年首次发现HOTAIR与口腔癌之间的关系，证明了LncRNA HOTAIR能够通过募集EZH2和抑制E-钙黏蛋白在口腔鳞状细胞癌中促进肿瘤细胞的侵袭和转移。

Lu等〔12〕研究证明HOTAIR在口腔癌干细胞中的表达降低导致EMT特性降低，进而证明HOTAIR介导的口腔癌调节是通过调节EMT标记来进行的。Tao等〔13〕通过构建携带sh-HOTAIR的慢病毒载体并将其转染到HN4和Cal27中，证明敲低HOTAIR可显著抑制OSCC的迁移、侵袭和EMT。还通过生信预测miR-326可以与HOTAIR高度碱基互补配对，并通过实验证明miR-326可以逆转HOTAIR敲低对口腔癌细胞迁移、侵袭和EMT的影响，随后又预测到MTA2是miR-326的潜在靶标，提出改善口腔癌治疗可以利用HOTAIR-miR-326-MTA2轴调控影响癌细胞的侵袭能力。Su等〔14〕研究还证明，HOTAIR基因多态性不仅影响口腔癌的发病率，还调节其发展。Wang等〔15〕对HOTAIR与口腔癌的研究则从自噬和顺铂方面进行，发现当HOTAIR沉默时，口腔癌细胞的凋亡急剧增加，caspase3、caspase7和bim的表达上调，而Mcl1、survivin和bcl-2的表达下调。研究提示HOTAIR通过加速自噬和减少细胞凋亡在口腔癌细胞中充当癌基因，沉默HOTAIR可提高口腔癌细胞对顺铂的敏感性。

总之，LncRNA HOTAIR能够通过HOTAIR-miR-326-MTA2轴及调节EMT标记来调控口腔癌的发生发展，并可以提高口腔癌细胞对顺铂的敏感性。以上实验结果均代表靶向HOTAIR可能是口腔癌治疗的新途径。

2.3Linc00958 Chen等〔16〕在2019年首次证明了Linc00958能够促进口腔鳞状细胞癌中的细胞增殖和迁移。

由于LncRNA调节基因表达的方式取决于LncRNA的细胞位置〔17〕，Chen等〔16〕结合实验结果YBX2与LINC00958正相关，而与miR-627-5p负相关，证明Linc00958调节miR-627-5pYBX2轴以促进口腔鳞状细胞癌的增殖和迁移。Wang等〔18〕除了证明Linc00958能够促进口腔癌进展外，还证明了Linc00958能够靶向miR-185-5p进而发挥海绵作用。Wang等〔18〕通过RT-PCR结果证实miR-185-5p的表达与YWHAZ表达呈负相关。且通过Western印迹可以发现Linc00958的过表达可以增强YWHAZ表达水平，最终揭示出LINC00958/miR-185-5p/YWHAZ轴可以调节口腔癌细胞的增殖与迁移。由此可见，像大多数LncRNA调控口腔癌的机制一样，LINC00958调节口腔癌的发生发展主要是通过海绵效应来完成。

2.4LncRNA FGD5-AS1 Liu等〔19〕首先证明FGD5-AS1能够促进口腔癌的发生及发展。

Liu等〔19〕将30对口腔癌组织和癌旁组织标本对比，证明FGD5-AS1在口腔癌组织中异常上调，而敲除FGD5-AS1可抑制细胞生长、迁移和侵袭并促进细胞凋亡，推测FGD5-AS1是口腔癌发生过程中的致癌基因。并通过实验证明，FGD5-AS1通过与miR-520b结合从而上调USP21的表达影响口腔癌的发展。Ge等〔20〕除了发现在口腔癌中LncRNA FGD5-AS1表达上调，还发现FGD5-AS1能够充当miR-153-3p的海绵及miR-153-3p直接靶向MCL1，最终得出结论FGD5-AS1通过miR-135-3p/MCL1轴在口腔癌细胞中促进增殖、迁移和侵袭。总之，FGD5-AS1可能是口腔癌临床治疗的潜在治疗靶标。

2.5其他与口腔癌相关的LncRNA 除以上LncRNA以外，不断有新LncRNA与口腔癌之间的关系被逐渐发现，如维生素D能通过MAPK途径抑制LncRNA LUCAT1进而抑制口腔鳞状细胞癌的增殖〔21〕，LncRNA NR4A1AS能够通过去甲基化上调miR-221并促进口腔鳞状细胞癌中的细胞增殖〔22〕，RP11-874J12.4通过RP11-874J12.4/miR-19a-5p/EBF1轴促进口腔鳞状细胞癌的发生等〔23〕。除了促进之外，少部分LncRNA还可以对口腔癌的发生发展进行抑制，如LncRNA MEG3可以通过海绵化miR-548d-3p来调节口腔鳞状细胞癌的JAK-STAT通路进而抑制迁移并促进细胞凋亡〔24〕。

3 展 望

由于近些年对LncRNA在口腔癌中表达水平的研究逐渐深入，越来越多的LncRNA被证明直接或间接地能够影响口腔癌的发生、发展、转移及侵袭，文中所提及的LncRNA只是口腔癌相关LncRNA中的冰山一角，在口腔癌中尚有大量的LncRNA作用机制仍有待研究。因此，对口腔癌相关LncRNA的研究将对临床方面的口腔癌诊断、治疗和预后产生重大影响。