李玥熠 赵润生 郑书深（河北医科大学，石家庄050017）

近些年来，人们对银屑病有了更为深刻的认识。银屑病不仅是一种皮肤病，还与心血管疾病、糖尿病、肥胖、炎症性肠病等多种疾病有着密切的联系，进而被定义为一种系统性疾病，其极大影响患者的生活质量。多种致病因素导致T细胞的异常激活和分化，异常活化的T细胞作为银屑病发病的调控核心，通过产生细胞因子和与其他细胞相互作用导致表皮异常增生。在这个过程之中，IL-23/Th17轴是主要的炎症通路。对发病机制的深入了解也为高效治疗提供了基础的理论依据，一系列新药的研发尤其是靶向治疗药物的出现为银屑病患者带来了希望。

1 银屑病概述

银屑病是一种常见的慢性复发性炎症性皮肤病，分寻常型银屑病（斑块型银屑病）、水滴状银屑病、皱褶型银屑病、脓疱型银屑病、红皮病型银屑病5种。其中寻常型银屑病占银屑病患者的90%以上［1］。银屑病的主要病理表现为表皮过度角质化及角化不全、棘层细胞肥厚、淋巴细胞浸润及血管扩张等。其病因至今尚未完全阐明，目前认为银屑病是在遗传因素和环境因素等多种因素相互作用下，导致角质形成细胞过度增殖和T细胞功能异常的一种免疫性疾病［2］。在寻常型银屑病中，血浆和皮肤的IL-22和IL-17细胞因子水平显著升高。其中，血浆IL-22水平与银屑病的严重程度密切相关［3］。

2 IL-22与IL-22受体

2.1 IL-22及其生理功能 IL-22属于IL-10细胞因子家族，是活化T细胞产生的一种关键效应分子［4］。Th22、Th17、Th1细胞和固有淋巴细胞如NK细胞、γδT细胞、淋巴组织诱导细胞以及3型固有淋巴样细胞（ILC3）等都可以产生IL-22［5］。IL-22通过促进合成抗菌肽（β-defensin 2/3/4、S100A7、S100A8和S100A9）发挥其在固有免疫中的作用；在黏膜受损和皮肤损伤时，IL-22诱导角质形成细胞增殖并抑制其凋亡，促进组织再生，这表示IL-22有促炎和组织保护的双重作用［6-8］。

2.2 银屑病患者体内IL-22的异常表达与调控 IL-22作用的双重性使得它在组织损伤的急性期具有保护作用，而在某些慢性疾病中则有助于疾病的进展，例如，在银屑病患者体内，IL-22可以诱导角质形成细胞增殖和上皮增生，抑制表皮角质形成细胞终末分化，从而诱导上皮银屑病样病变［9-10］。AKIL等［11］发现血清中IL-22水平与寻常型银屑病的严重程度有关，在银屑病患者皮肤的病变区域IL-22 mRNA的表达异常增多，但在对照组中表达较少。在寻常型银屑病患者体内IL-22的mRNA水平、循环Th22细胞的比例、IL-22水平与寻常型银屑病病变区域面积、严重程度呈正相关；而在正常人体内呈负相关［12］。

对银屑病发病机制的研究表明，银屑病是固有免疫和适应性免疫失调的结果，而且银屑病还表现出自身免疫性疾病的特点［13-14］。现在认为IL-23/Th17轴是寻常型银屑病的炎症反应通路。T细胞是银屑病发病中的关键因素，致病因素作用于皮肤后，激活的树突状细胞将抗原呈递给T细胞，同时分泌TNF-α、IL-12、IL-23，IL-12和IL-23介导了原始T细胞向Th1和Th17细胞的增殖分化。Th17失去了调节性T细胞（Treg）的调控，产生IL-22、IL-17和IL-21等细胞因子，最终导致表皮角质形成细胞增殖［15-16］。在TNF-α和IL-6的作用下原始T细胞也可以分化为Th-22，进一步产生IL-22［17］。

2.3 IL-22受体以及IL-22结合蛋白 IL-22的受体是由异二聚体链构成的跨膜受体复合物，复合物包括两个亚基，分别为IL-22R1和IL-10R2。IL-22R1属于Ⅱ类细胞因子受体家族［18］。IL-22R1仅表达于非造血细胞，例如上皮细胞、肝细胞和胰腺的腺泡细胞。骨髓、外周血单核细胞、脾脏和胸腺内的大量免疫细胞不表达IL-22R1。IL-10R2则表达于所有的组织细胞。IL-22受体特殊的表达模式使IL-22成为介导白细胞和上皮细胞之间相互作用以及调节上皮细胞功能的关键媒介［19-20］。IL-22结合受体后，首先使细胞内的JAK1激酶和Tyk2激酶磷酸化，JAK1和Tyk2激酶通过STAT1/3/5中的丝氨酸和酪氨酸磷酸化，激活下游细胞内通路，包括MAPK、AKT、P38、JNK和ERK1/2等［21］。

IL-22BP（IL-22结合蛋白，IL-22 binding protein）是另一种IL-22受体，它是由IL-22RA2基因编码的一种可溶的分泌性单链受体。IL-22BP存在于各种组织中，包括乳腺、肺、结肠，其具体来源不清［18］。IL-22BP和IL-22的亲和力高于IL-22R1和IL-22的亲和力。在正常人体内，IL-22BP和IL-22的结合阻止了IL-22和其跨膜受体复合物的结合，从而可以抑制IL-22的效应。研究发现，血清中IL-22/IL-22BP的比值与银屑病严重程度密切相关，因此认为IL-22BP可以调控IL-22在上皮中的效应。但是在银屑病中，IL-22BP有限的表达并不能充分拮抗过量的IL-22，反而有助于银屑病患者的上皮病变的发展和维持［22］。

3 IL-22对角质形成细胞的调控及其机制

3.1 IL-22对角质形成细胞的作用 IL-22作用于表皮角质形成细胞后，影响角质形成细胞的增殖、终末分化、黏附和迁移等正常的生理过程，诱导抗菌肽和特定趋化因子产生的一系列炎症反应，导致上皮重组和炎症反应［23］。角质形成细胞的激活在银屑病的发生发展中起至关重要的作用。

通过对基因共表达网络的研究，经IL-22诱导的正常角质形成细胞，有4 251个基因表达量发生改变，这些基因涉及上皮和血管重塑、免疫反应以及JAK激酶通路的传导、STAT转录信号的激活等过程。这些基因的激活奠定了银屑病发生的分子基础［24］。IL-22作用上皮角质形成细胞而导致其病变的基因表达过程是双向的，IL-22通过激活STAT3促进相关基因的表达。在这个过程中早期表达的基因包括编码分泌性细胞因子和转录因子的基因，例如CCL2、IL-24和SOCS3（suppressor of cytokine signaling3）等。早期基因表达又促进了晚期基因的表 达，例 如CXCL8、CCL20、S100As和HBD2等基因［25］。

IL-22在正常机体中通过与受体结合，诱导基因表达，编码引起组织炎症、免疫监视和机体稳态的相关分子，从而维持上皮细胞的屏障作用［26］。当IL-22的含量在体内失衡，就会引起一系列基因表达的紊乱。

IL-22作用于正常人的表皮角质形成细胞后，通过IL-22-STAT3轴使SLURP2（secreted mammalian Ly6/urokinase plasminogen activator receptor-related protein）的表达增加。经诱导产生的SLURP2调节基底膜的角质形成细胞向角质层迁移并延缓了角质形成细胞的分化，减少了角质形成细胞的凋亡。经过IL-22的诱导，SLURP1的含量也升高。SLURP1可以加速角质形成细胞的终末分化和凋亡。表明SLURP1表达可能是一种维持银屑病病变上皮稳定性的代偿机制［27-28］。

IL-22-STAT3-Bcl-3通路在银屑病的发病机制中起重要作用。IL-22作用于角质形成细胞后诱导STAT3磷酸化，Bcl-3（B cell leukemia-3）被STAT3激活后表达增加。Bcl-3可以与p50组成复合体易位到细胞核，调节CXCL8、S100As和人β防御素2（HBD2）的表达，这导致表皮变薄等一系列症状和炎症反应。同时IL-22受体的表达也会引起Bcl-3含量的升高［25］。

IL-22还可以影响细胞间缝隙连接（GJIC）从而影响银屑病的发病。缝隙连接是由两个半通道组成的，每个半通道包含6个称为连接素（Cxs）的跨膜蛋白亚基。IL-22作用于细胞后，激活JNK信号通路，减少连接素43（Cx43）的表达，减少了细胞间的缝隙连接从而影响了细胞的增殖［29］。

3.2 IL-22对角质形成细胞中microRNAs（miR⁃NAs）的影响 miRNAs是一种单链非编码RNA，它在一系列细胞生理过程如细胞增殖、分化和凋亡中发挥重要作用［30］。它能够通过结合mRNA的3′UTR（3′端非翻译区）负性调节mRNA的翻译［31］。microRNAs在银屑病中发挥重要作用，包括调节角质形成细胞的过度增殖，调节角质形成细胞中细胞因子和趋化因子的产生，介导免疫失调［32］。实验发现IL-22作用于角质形成细胞后使miRNAs和mRNAs含量发生变化，28种miRNAs的表达增加，其中有5种表达下调，15种表达量是对照组水平的两倍之多，这影响了众多基因的表达进而影响细胞内的生物过程。这为银屑病发病机制和治疗方法的研究提供了广阔的前景，详述如下。

IL-22诱导的人角质形成细胞和银屑病患者损伤皮肤中miR-122-5p上调。miR-122-5p靶向调节Spry2，使Spry2的表达显著下调，从而抑制了Spry2对Erk/MAPK信号通路的负性调控［30］。miR-223在银屑病皮肤损伤和IL-22激活的角质形成细胞中过表达，miR-223过表达抑制PTEN的水平，增加了p-Akt的表达［32］。ABDALLAH等［33］在IMQ诱导的银屑病中发现，IL-22依赖性的miR⁃31⁃5p表达上调，miR⁃31⁃5p在角质形成细胞中的mRNA靶点为Pwp1（periodic tryptophan protein 1 associated with histone modification），miR⁃31⁃5p通过下调Pwp1从而促进STAT3上调。miR-548a-3p在银屑病的病变区和IL-22诱导的人角质形成细胞中表达明显增加，miR-548a-3p通过负性调节PPP3R1（protein phosphatase 3 regulatory subunit B）进而抑制了编码钙调磷酸酶亚体B和Cn（钙调磷酸酶）在信号转导过程中的作用，而且Cn对Treg细胞的分化和维持过程也起重要作用，从而影响维持皮肤的稳态和银屑病的发病［31］。这些miRNAs含量的增加促进了角质形成细胞增殖、分化和迁移。

另外IL-22作用于角质形成细胞还可以引起某些miRNAs的表达下调。IL-22通过抑制miR-330的表达，减弱miR-330对CTNNB1的靶向抑制作用，进而增加了β-catenin的表达，激活基因的转录和细胞的增殖；并且使细胞周期蛋白D1的表达升高和Axin2表达减少，最终促进了角质形成细胞的增殖［34］。在IL-22激活的角质形成细胞中miR-20a-3p表达下调。正常情况下miR-20a-3p负性调控SFMBT1，抑制细胞增殖和诱导细胞凋亡，故miR-20a-3p表达下调可以促进角质形成细胞增殖进而促进银屑病的发展［35］。miR-145-5p在银屑病的皮损中下调使得其负向调控的MLK3表达上调，从而失去了对角质形成细胞增殖和分泌其他细胞因子的抑制［36］。

此外，有些miRNAs的异常表达也可以调控银屑病的发生发展，这是机体的一种自我保护机制。研究表明，miR-197的过表达可以抑制IL-22诱导的角质形成细胞的增殖和迁移。虽然，IL-22可以激活miR-197的表达，但是miR-197在银屑病损伤皮肤中的表达下调。下调的原因可能是IL-22受体IL-22RA1是miR-197的靶基因，虽然IL-22通过STAT3途径诱导了miR-197的表达，但反过来miR-197调节IL-22受体的表达，减弱了IL-22的生物效应。这可能是控制IL-22效应的一条新的生物反馈通路［37］。

miRNAs异常表达影响了角质形成细胞的增殖分化过程，这促进了银屑病的发生发展，miRNAs在银屑病发病机制中的作用越来越受到重视，同时也为治疗提供了新的方向。

3.3 IL-22与其他细胞因子的协同作用 多种细胞因子的协同作用促进了银屑病的发病。多种刺激作用于原始T细胞后诱导定向分化，分化产生Th17、Th1和Th22细胞，释放IL-17、INF-γ、IL-22和TNF-α。这些细胞因子导致棘层肥厚和抗菌肽的合成，进一步产生更多的细胞因子募集和激活树突状细胞和T淋巴细胞，通过维持角质形成细胞的激活来促进银屑病的发展。

IL-22和INF-γ对银屑病的发病机制有重要影响，因为他们促进炎症基因的表达并改变角质形成细胞的增殖和分化程序［38-39］。EKMAN等［40］发现IL-17和IL-22促进了角质形成细胞的增殖并且维持了细胞的免疫状态，这个功能是通过RAC1/MEK/ERK/NF-κB通路起作用的，RAC1在小鼠中诱导了银屑病样皮肤变化并且促进了角质形成细胞表面表达CD44，CD44介导了IL-17/IL-22下游靶点S100A7、S100A8和S100A9的表达。

DONETTI等［41］发现IL-22和TNF、IL-17的协同作用共同促进了银屑病的发展。当IL-22单独存在时仅仅影响角质形成细胞终端分化，但IL-22联合IL-17和TNF-α共同促进了角质形成细胞的增殖和分化。LI等［42］采用IL-17A、IL-22、IL-1a、抑癌蛋白M和TNF-α（M5）共同处理角质形成细胞后，皮肤出现了类似银屑病的皮肤损伤。这表明在银屑病的发展过程中需要多种促炎因子的协同作用。

IL-22作用于受体，通过激活表皮角质形成细胞的信号通路STAT1和STAT3及其下游的信号通路，调控CCL2、CXCL10、CXCL8等趋化因子的表达［43］。其中有些细胞因子，例如CXCL10和CCL20受到IFI16（interferon-inducible protein 16）的调控，而IL-22作为一种银屑病相关的细胞因子作用于角质形成细胞，诱导IFI16的表达［23］。这些细胞因子的产生促进了细胞趋化，导致免疫细胞在表皮聚集，加重了银屑病的炎症反应和皮肤损伤。

IL-22、IL-17A和TNF-α协同作用诱导原代培养的人角质形成细胞表达IL-36s，IL-36s直接诱导KC自身表达和产生促炎介质如TNF-α、IL-6、IL-8，这可能促进了银屑病患者的皮肤炎症发展［44］。IL-20细胞因子的亚家族成员，包括IL-19、IL-20和IL-24，在银屑病的病变区域中高表达。IL-17和IL-22协同作用可以诱导人角质形成细胞中IL-20亚家族蛋白的产生［45］，IL-22和IL-24的协同作用促进了类钙调蛋白（calmodulin-like protein 5，CALML5）以及其他基因的表达，从而影响了角质形成细胞的终末分化［22］。

4 IL-22治疗前景

综上所述，我们发现IL-22对银屑病发生发展的具有重要作用。现如今，IL-22的水平已经成为一种动态检测银屑病和判断银屑病治疗是否有效的指标。已知IL-22由多种细胞分泌，再作用于皮肤角质形成细胞上的IL-22R并激活下游的信号通路，影响细胞内多种基因的转录翻译，最终实现其效应。这过程为我们研究银屑病的治疗提供了广阔的前景。

ISHIZAKI等［26］通过研究Tyk2对IL-22和IL-23下游信号的作用，提出Tyk2可能是一个银屑病的治疗靶点。有研究表明，针对共同细胞因子下游通路的STAT3的小分子抑制剂STA-21可以通过抑制表皮增生、真皮淋巴细胞浸润和毛细血管增生，对银屑病的治疗发挥作用［46］。此外，口服JAK1、JAK3抑制剂托法替尼对银屑病的治疗有较好的有效性、安全性及可耐受性［47］。TAMEHIRO等［48］使用具有银屑病样皮肤的RhoH-/-小鼠模型，将IL-22BP/Ig-Fc融合体注入小鼠体内，结果发现小鼠皮肤炎症被抑制，这表示IL-22BP可以通过结合IL-22发挥对银屑病的治疗作用。基于对银屑病患者体内非正常miRNAs表达的研究，一些研究者提出miRNAs以及其调控通路可能是治疗银屑病的一个重要方向［30，34］。

靶向治疗是银屑病治疗的重要研究方向，基于银屑病炎症通路的研究，生物制剂现在主要针对于IL-23/Th17轴和TNF-α信号通路。抗TNF-α单抗是最早使用的治疗银屑病的生物制剂，也是用来评价新药物的标准，包括etanercept、infliximab、adalimum⁃ab和certolizumab。目前经过临床试验的IL-23/Th17轴的药物有：抗IL-23/IL-23R单克隆抗体（ustekinumab、guselkumab、tildrakizumab、risanki⁃zumab）、抗IL-17A/IL-17F单克隆抗体（secukinum⁃ab、ixekizumab、brodalumab）［15］。此外，KHK4083，一种抗人CD134的单克隆抗体，临床试验表明其对银屑病治疗有一定的作用［49］；itolizumab是一种抗CD6的单克隆抗体，临床试验表明，应用Itolizumab后患者的银屑病症状得到了改善［50］。

IL-22作为IL-23/Th17轴中的关键因子之一，其靶向治疗也在逐步研究之中。PERERA［24］向银屑病小鼠模型注射IL-22单克隆抗体，经过治疗后，动物模型体内浸润性的CD3+细胞数量减少，并且外皮蛋白（involucrin）的表达减少，皮肤变薄，治疗效果符合抗TNF-α治疗的金标准。现在，已经有两种IL-22的单克隆抗体进入临床试验，分别是ILV-094（Fezakinumab）和ILV-095。IL-22单克隆抗体Feza⁃kinumab已经实施了一期临床试验，用来评估其治疗银屑病的疗效和安全性。但结果未公布，并被辉瑞公司列入未完成项目。另一种抗体ILV-095经一期实验后并不能达到有效终点。所以，对于IL-22的靶向治疗仍需要进一步的研究［51］。