张春腾 李 殊 姚妍妍 郑大勇

华北理工大学药学院 河北唐山 063210；①附属医院

阿尔茨海默病(AD)是一种以进行性记忆损伤和认知障碍为主要临床表现的中枢神经系统退行性疾病[1]，以神经元细胞周围β-淀粉样蛋白(Aβ)聚集、细胞内微管相关蛋白-tau(tau)过度磷酸化形成神经纤维缠结(NFTs)[2]、胆碱能神经元缺失与神经炎症反应等为主要病理特征。AD是导致痴呆的最主要病因，从2009年到2016年其影响的人数全球范围内增长了117%，达到4380万人，预计到2050年AD患病人数将突破1.5亿[3]。因此，AD已发展成为21世纪影响人类健康的巨大挑战之一。

近年来，随着以Aβ淀粉样斑块和tau蛋白为靶标的药物研制和临床试验相继宣告失败，关于AD的研究方向和热点逐渐转向早期诊断和早期干预。有效的生物标志物是AD早期临床诊断、探索发病机制、监测疾病进展和指导药物治疗的重要依据[4-5]，因此寻找理想的AD相关生物标志物至关重要。

1 AD发病机制研究

过去30年大量的研究证据表明，AD患者大脑内神经退行性病变过程与淀粉样斑块中异常折叠的Aβ、神经纤维缠结内的tau蛋白蓄积存在因果关系[6]。然而，迄今为止，以清除淀粉样斑块或者降低Aβ水平为目标的治疗策略和药物研发均宣告失败，基于tau蛋白的临床试验也未取得满意结果[7]，这也使研究人员意识到最初单一的“淀粉样蛋白级联反应假说”的局限性，并逐渐转变研究思路[8]。

临床检查结果和病理学研究的证据足以证明AD的多病因性和复杂性[9]。一些因素如脑血管疾病、创伤性脑损伤、2型糖尿病、饮酒和肥胖都与AD患病风险增加有关[10-14]。……