多发性线粒体功能障碍综合征(MMDS)是一类与线粒体铁硫簇合成相关核基因(nDNA)突变引发的线粒体疾病。 MMDS 可造成线粒体结构和功能的严重破坏,从而损害多种代谢途径。 近年来已有MMDS 患者累及心脏的报道,但具体的临床症状和发病机制尚不清楚,同时缺乏相关的动物模型工具。

中国医学科学院医学实验动物研究所实验动物资源研究中心基因工程技术课题组的研究人员,选择了一个已报道的MMDS 致病基因Isca1,利用Isca1 条件敲除(Isca1-cKO)大鼠与α-MHC-Cre 工具大鼠杂交培育建立心肌组织特异性Isca1 敲除杂合子(Isca1-HET)大鼠。 通过透射电镜分析、呼吸链复合物活性及能量生成分析来观察线粒体形态及功能改变,通过超声影像和组织病理学等技术观察模型大鼠成体后心脏发育特征,此外,通过阿霉素处理观察大鼠心脏对病理刺激的反应性。

结果显示Isca1-HET 大鼠心肌组织表现出典型的MMDS 特征,包括线粒体形态的破坏,线粒体呼吸链复合物Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ酶活性受损以及ATP 代谢异常。 同时模型大鼠表现为典型的扩张型心肌病特征,包括心室壁变薄、心室扩张、心功能障碍和心肌纤维化等。

综上,本研究建立了一种MMDS 并发心肌病的大鼠模型,该模型同时也可作为心肌能量代谢障碍及线粒体心肌病的模型工具。

该研究成果发表于《动物模型与实验医学(英文)》期刊(Animal Models and Experimental Medicine, 2021,4(4):381-390; https:/ /doi.org/10.1002/ame2.12193)。