杨炜博，李 力

(1.重庆北部宽仁医院，重庆 400014；2.陆军特色医疗中心(大坪医院)，重庆 400042)

维生素D是一种类固醇，也被认为是一种重要的前激素，主要有两种生理形态：维生素D2和胆钙化醇维生素D3[1-2]。这两种形式的侧链结构不同，其中维生素D2主要来源于植物，维生素D3主要由7-脱氢胆固醇在皮肤暴露于阳光下合成[3]。皮肤中产生的维生素D3和小肠吸收的胆固醇被转运到肝脏，与维生素D结合蛋白结合后，由P450酶类(如CYP2R1和CYP27A1)羟化形成25(OH)D3，这是维生素D3活化的第一阶段。随后，25(OH)D3从肝脏运输到肾脏通过关键酶1α-羟化酶(CYP27B1)羟基化而完全活化，形成1α-25(OH)2D3，其活性受多种因素的影响，包括钙浓度、甲状旁腺激素、成纤维细胞生长因子23(FGF-23)及自身负反馈调节[4]。

胎儿血清中的维生素D约70%来自于母亲[5]。孕母血清中25(OH)D3水平稳定、半衰期长，容易透过胎盘，并在胎儿肾脏中被激活为1α-25(OH)2D3，1α-25(OH)2D3通过维生素D受体的介导，调整和启动基因表达，成为胎儿发育的驱动力[6]，它也是新生儿维生素D储备的主要来源。故孕期缺乏维生素D，不但可导致胎儿宫内发育及器官成熟障碍，而且对于孕妇、新生儿的健康也会造成威胁。

1维生素D缺乏的现状

孕妇、有色人种、肥胖及不直接暴露在阳光下的儿童和成人维生素D缺乏和不足的风险特别高；孕期维生素D缺乏有增加子痫前期、剖宫产率，以及后代喘息和龋齿的风险[7-8]。多数孕妇，特别是中国、印度、中东、中南美洲和非洲的孕妇在产前没有服用维生素D，少数孕妇服用剂量为每天400～600IU。然而，有研究发现，即使每天服用600IU的维生素D仍然不足以维持血清25(OH)D达到20ng/mL以上，这就解释了即使在孕期服用维生素D，也可能在整个孕期缺乏维生素D的原因，某些国家孕妇维生素D缺乏率甚至高达100%[9]。印度的一项研究发现，孕28周时，25(OH)D水平正常的孕妇服用标准剂量(500IU/d)维生素D后，有44%的孕妇在足月分娩时出现维生素D缺乏症。服用4 000IU/d和60 000IU/w剂量的维生素D可使维生素D缺乏的孕妇体内的25(OH)D水平显著升高[10]。有研究发现，在妊娠10～18周内，补充维生素D并未降低子痫前期的发病率；在试验过程中和孕晚期维生素D水平为30ng/mL以上的患者与子痫前期的发病风险较低相关[11]。但Ali等[12]进行的一项随机对照研究中，将孕早期维生素D缺乏者分为两组，分别每日补充400IU及4 000IU维生素D，均可降低发生子痫前期的风险，且存在剂量依赖(8.6% vs.1.2%；P<0.05)。

据估计，全世界约30%的儿童和60%的成人存在维生素D缺乏和不足[13]。即使在日照充足的澳大利亚也有31%(22%男性和39%女性)的成年人血液中25(OH)D<20ng/mL，73%的人25(OH)D<30ng/mL。因此，重视维生素D的补充、日光照射、孕期的合理营养，对于降低孕期母亲并发症、改善母儿妊娠结局、减少新生儿疾病利大于弊。基于维生素D与骨健康的关系，美国内分泌协会在2011年将维生素D缺乏、不足和充足分别定义为25(OH)D<20ng/mL和25(OH)D在20～<30ng/mL及25(OH)D≥30ng/mL，而<10ng/mL为严重缺乏，我国也沿用这一标准。

2维生素D缺乏对糖代谢的影响

孕期妇女25(OH)D水平低者，可增加妊娠期糖尿病、小于胎龄儿(small for gestational age，SGA)和低出生体重儿发生的风险，且与剖宫产无关。研究表明，维生素D缺乏使患者疼痛性糖尿病神经病变(painful diabetic neuropathy，PDN)发生的风险增加9.8倍，而维生素D不足患PDN的风险增加4.4倍。与无痛性糖尿病神经病变患者相比，PDN患者表现出更多的糖尿病性神经病变症状[14]。此外，苏格兰的一项研究发现，每天补充1 600IU维生素D，几乎所有孕妇均能达到了维生素D的目标血清浓度(≥50nmol/L)，研究发现维生素D缺乏仅对孕35～37周孕妇的空腹血糖有较小的影响，未观察到对孕妇其他方面(胰岛素抵抗及体重变化)有显著影响[15]。超重/肥胖女性孕期补充维生素D预防妊娠期糖尿病的潜力似乎是有限的。

美国妇产科医师协会将新生儿呼吸急促不规则、出汗、烦躁、脸色苍白症状等和/或血糖水平低于2.6mmol/L定义为新生儿低血糖。新生儿低血糖的原因包括：早产、宫内生长受限、围产期缺氧/缺血和妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)控制不良及其他产妇危险因素等。当新生儿代谢适应能力受损时，可能出现葡萄糖和酮体生成受损[16]。对这些婴儿，需进行低血糖预防及管理，以减少伤害的风险。有队列研究显示，新生儿维生素D缺乏症在新生儿重症监护室(neonatal intensive care unit，NICU)的住院率较高(32% vs. 19%，P=0.048)，新生儿低血糖在NICU的住院率高于对照组，高达4.25倍(15.3% vs.3.6%，P=0.008)、SGA的发生率接近3倍(17.3% vs. 5.9%，P=0.017)，需要在NICU住院的低血糖患儿的相对风险(RR)为3.63(95%CI：1.09～12.11)、SGA为4.32(95%CI：1.75～10.66)；在GDM孕妇队列中，维生素D缺乏与SGA、新生儿低血糖等不良新生儿结局的发生率显著增加相关[17]。来自瑞典的回顾性研究(通过对三姐妹所生9个孩子的医学和临床资料，孕期、产后钙水平及基因进行分析)发现，其中2个姐妹在CYP24A1基因中有c1186C.T和c443T.C两个杂合子变异，第3个姐妹存在c1186C.T变异。CYP24A1中的复合杂合子变异可引起非常高的母体钙水平，使妊娠期高血压恶化，亦可导致新生儿高胰岛素血症和低血糖，必须立即采取治疗措施。研究建议，在孕期临床随访和遗传咨询中，应增加携带纯合子和联合杂合子变异的CYP24A1基因检查[18]。目前维生素D对于新生儿血糖的调节机制尚不明确，近期全球研究极少，尚需大样本随机对照研究来进一步阐明孕期维生素D缺乏与新生儿低血糖结局的关系。

3维生素D缺乏与性腺发育

维生素D水平低下会影响两性正常生殖过程[19]。维生素D与性腺发育相关源于性腺器官中存在维生素D受体(Vitamin D receptor，VDR)和维生素D代谢酶(CYP2R1、CYP27B1和CYP24A1)[20]。若维生素D缺乏，则其芳香化酶存在异常，可导致性腺发育异常。

对于男性，也有研究表明1α-25(OH)2D3除了上述直接的性腺作用外，还对骨特异性蛋白起到有效调节作用，包括骨钙素和FGF23，可间接调节睾丸功能[21]。一项通过对大鼠饮用水加入醋酸铅(1 000mg/L)和/或肌注维生素D(1 000IU/kg，3天/周)治疗4周的动物模型进行研究发现[22]，铅毒性显著降低了其血清维生素D和钙，导致实质性的肾和睾丸损伤，维生素D代谢酶、VDR和结合蛋白的表达显著改变。血铅还显著促进了器官内的脂质过氧化和促炎细胞因子白介素(IL)-4和肿瘤坏死因子α升高，降低了几种抗氧化标志物(谷胱甘肽、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶)和抗炎细胞因子(IL-10)。该研究首次提出了25(OH)D通过抗炎和抗氧化途径对铅诱导的肾脏和睾丸损伤具有潜在的保护作用。Rune等[23]研究发现，维生素D缺乏的年轻男性睾酮/雌二醇比值较低，人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，hCG)刺激的血清睾酮升高在维生素D缺乏的男性中有所减弱。在人睾丸培养模型中，25(OH)D3对睾酮和脱氢表雄酮产生的刺激作用证实了上述直接刺激作用。维生素D对雄激素的产生有促进作用，这对维生素D缺乏的年轻男性可能具有重要的临床意义。然而，2009年的一项研究表明[24]，尽管观察到睾丸支持细胞上的Abca1基因表达的改变，但维生素D治疗并未对睾丸损伤有足够的组织学改善。

对于女性，维生素D缺乏会影响中枢神经内分泌轴。Liu等[25]纳入6个研究，包括3 106例中枢性性早熟女童及8 296例健康儿童进行荟萃分析发现，VDR是可通过下丘脑-垂体-性腺轴表达。性早熟很可能与维生素D缺乏有关，对中枢性性早熟患者补充维生素D可以改善其营养状况，预防疾病。但是，所需的维生素D剂量是不确定的，所以在服用维生素D补充剂时需谨慎。Zhao等[26]研究表明，维生素D缺乏可能与中枢性性早熟风险相关，其首次提出中枢性性早熟的风险阈值为维生素D<31.8ng/mL。

综上所述，孕期维生素D缺乏与孕妇和新生儿的糖代谢及性腺发育可能相关，孕期补充适当剂量的维生素D可能改善后代的营养状态、调节性腺发育及内分泌激素水平。但可惜的是，目前对孕期补充维生素D的时机、剂量及方式，维生素D及其合成代谢通路基因单核苷酸多态性，以及新生儿(特别是早产儿及SGA的生长发育、生长激素轴、脂代谢、追赶生长、性腺轴等远期的影响缺乏大样本研究；我国尚无特殊状态(如辅助生殖技术受孕、妊娠期甲减、妊娠期糖尿病等)维生素D缺乏孕妇孕期维生素D补充方案的指南推荐；此外，目前尚无关于孕妇维生素D补充对新生儿潜在副作用的研究。这些都需要未来设计良好的、较长周期的大样本研究来追踪维生素D补充后对母亲及其后代健康状况的影响，更好地促进孕产妇宫内环境与新生儿的健康。