赵嘉琳 王莉梅

更年期功能性子宫出血是更年期妇女的常见病。患者以经量过多、经期延长和月经周期紊乱等为主要临床表现。激素治疗是其临床常用的治疗方法,但单纯激素治疗可引起恶心、呕吐等消化道症状及继发性不规则出血等不良事件。中医认为,更年期功能性子宫出血与肾虚密切相关,妇科养荣胶囊具有益气健脾、补益肝肾、调经止血的功效。本文拟对国内外已报道的妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血临床效果及安全性做以评价分析,为更年期功能性子宫出血的治疗提供参考依据。

1 研究方法

1.1 研究对象及文献检索策略 应用检索词“Fuke Yangrong Capsule”、“Fuke Yangrong”、“Norethisterone”、“Climacteric functional uterine bleeding”、“妇科养荣胶囊”、“炔诺酮”、“更年期功能性子宫出血”,检索1989～2020 年国内外公开发表的关于妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血临床疗效的RCT文献。下载原文并提取数据资料做统计分析。

1.2 文献的纳入及排除标准 纳入标准：①研究需采用随机对照法设计其试验方案；②研究中的入组患者需要符合《妇产科学》关于更年期功能性子宫出血的诊断标准；③组间数据资料具有可比性；④治疗组以妇科养荣胶囊口服同时联合联合炔诺酮为主要干预措施,治疗的疗程为14 d；⑤疗效标准参考中药新药临床研究指导原则中的相关标准。排除标准：①非RCT研究；②非治疗性临床研究、动物实验和细胞组织研究；③综述；④经方验方及经验总结；⑤个案研究。

1.3 文献评价方法 由2 名研究人员对文献全文进行评估和数据提取并采用Jadad 评分法评价纳入文献的质量,出现分歧时由第三方裁决。

1.4 观察指标 主要包括疗效数据、完全止血时间、促卵泡生成素水平、雌二醇水平、孕酮水平、用药安全风险(不良反应发生例数)。

1.5 统计学方法 应用Revman 5.1 对整理的数据资料进行统计分析。计数资料用比数比(odds ratio,OR),计量资料采用加权均数差(weighted mean difference,WMD)并计算95%可信区间(confidence intervals,CI)。异质性检验结果P>0.05 时,采用固定效应模型分析。P≤0.05时,采用随机效应模型分析。

2 结果

2.1 入选文献及质量评价 通过检索,共查阅到10 篇临床随机对照研究文献,共5 篇［1-5］符合标准。采用Jadad 7 分评分法评价文献质量,所得文献均属低质量文献。纳入研究的所有患者均符合标准。纳入标准：①有月经周期紊乱、经血淋漓不尽、不同程度贫血等更年期功能性子宫出血的临床表现；②经彩色多普勒超声检查提示无子宫及附件占位性病变,无血液系统疾病。排除标准：①近3 个月内有雌激素、孕激素或避孕药治疗史者；②有血小板减少、凝血功能异常等血液系统疾病者；③合并肝肾功能不全者；④子宫与附件器质性病变者；⑤精神障碍、意识障碍、语言障碍者。纳入试验对照组采用炔诺酮3.75～5.00 mg,3 次/d,连续3 d,若止血改为2 次/d,如未止血,再用3 d 后无论止血与否均改为2.50～3.75 mg,2 次/d。治疗组在炔诺酮的治疗方案为3.75～5.00 mg,2 次/d,给药1 周后应用妇科养荣胶囊4 粒/次,3 次/d。所有纳入患者的一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。

2.2 妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血疗效比较的Meta 分析结果

2.2.1 疗效比较结果 对符合条件的5 项研究中更年期功能性子宫出血疗效比较计数结果作Meta 分析,全部研究的异质性检验P>0.05,I2<50%,研究具有同质性,采用固定效应模型,合并效应量［OR：6.23；95%CI(2.85,13.61)］。显著性检验Z=4.59,P<0.00001,可认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血的临床疗效优于对照组。

2.2.2 完全止血时间比较结果 3 项报道了完全止血时间数据,其异质性检验P>0.05,I2<50%,合并分析采用固定效应模型,WMD 的合并值为-8.32［95%CI(-10.30,-6.34)］。显著性检验Z=8.22,P<0.00001,可初步认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗后完全止血时间显著短于对照组。

2.2.3 促卵泡生成素水平比较结果 3 项报道了促卵泡生成素水平数据,3 项研究的异质性检验P<0.05,I2>50%,合并分析采用随机效应模型,WMD 的合并值为4.57［95%CI(0.99,8.15)］。显著性检验Z=2.50,P=0.01<0.05,故可认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗后促卵泡生成素水平显著高于对照组。

2.2.4 雌二醇水平比较结果 3 项报道了雌二醇水平的数据,对此作Meta 分析,研究的异质性检验P<0.05,I2>50%,合并分析采用随机效应模型,WMD 的合并值为-34.05［95%CI(-80.15,12.05)］。显著性检验Z=1.45,P=0.15>0.05,故可认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗后雌二醇水平并不显著高于对照组。

2.2.5 孕酮水平比较的结果 3 项报道了孕酮水平数据,3 项研究的异质性检验P>0.05,I2<50%,研究具有同质性,合并分析采用固定效应模型,WMD 的合并值为-0.88［95%CI(-1.08,-0.68)］。显著性检验Z=8.72,P<0.00001,由此可见妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗后孕酮水平显著低于对照组。

2.3 用药安全风险的Meta 分析结果 3 项报道了药品不良反应的数据资料,其异质性检验P>0.05,I2<50%,研究具有同质性,合并分析采用固定效应模型,其合并效应量［OR：0.12；95%CI(0.04,0.39)］。显著性检验Z=3.57,P=0.0004<0.05,故可认为妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血的用药安全风险低于对照组。

3 讨论

更年期功能性子宫出血是指围绝经期妇女神经内分泌调节功能失调造成的不正常子宫出血症状。炔诺酮是口服有效的孕激素,有轻度雄激素和雌激素活性,对下丘脑促黄体释放激素分泌具有抑制作用,且可作用于腺垂体,增强其对促黄体释放激素的敏感性,阻断促性腺激素释放,起到排卵抑制的作用。同时,炔诺酮可用于治疗月经不调,从而对更年期功能性子宫出血有治疗作用。但单纯激素治疗可引起恶心、呕吐等消化道症状,同时还容易引发继发性不规则出血等不良事件,且用于更年期功能性子宫出血疗效欠佳。祖国医学认为,更年期功能性子宫出血属于“崩漏”范畴,肾虚是其关键病因。妇科养荣胶囊组方包括当归、茯苓、熟地黄、川芎、黄芪、白芍(酒炒)、麦冬、香附(醋制)、益母草、杜仲、白术、艾叶(炒)、阿胶、甘草、陈皮、砂仁等,具有补养气血、疏肝解郁、祛瘀调经的功效。其在减少无痛人工流产术后出血［6］,治疗功能性子宫出血［7］等方面疗效确切,且其与黄体酮胶丸联合可用于治疗排卵性功能失调性子宫出血疗效观察［8-10］。其联合炔诺酮用于治疗无排卵型功血疗效确切［11］,还可用于青春期功能性子宫出血［12］。且妇科养荣胶囊还具有增强造血功能的作用［13］。Meta 分析的结果显示,其应用于更年期功能性子宫出血疗效确切,可应用于更年期功能性子宫出血的治疗。

研究结果同时显示,其在改善雌二醇水平方面并未优于对照组,但改善孕酮水平、促卵泡生成素水平及降低完全止血时间方面显著优于对照组。此外,纳入的研究中,治疗组仅提及3 例患者发生恶心,而对照组出现7 例出血,8 例恶心,6 例头晕,3 例乏力。用药安全风险相比对照组更低。纳入的研究中,报道了不良反应的文献,其对照组均为单用应用炔诺酮,其发生不良反应事件与药品说明书报道的基本一致。而上述各文献对应的联合治疗组,其在炔诺酮的治疗方案为3.75～5.00 mg,2 次/d,给药1 周后应用妇科养荣胶囊4 粒/次,3 次/d。减少了炔诺酮的使用同时,用药安全风险也大幅度降低。

综上所述,妇科养荣胶囊联合炔诺酮治疗更年期功能性子宫出血安全、有效,可增加促卵泡生成素水平,降低孕酮水平,缩短完全止血时间,值得临床推广使用。