何天珩 邓丽娟 宋玉琴 综述 朱军 审校

弥漫性大B 细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是最常见的侵袭性淋巴瘤，约占所有非霍奇金淋巴瘤的40%。继发中枢神经系统淋巴瘤（secondary central nervous system lymphoma，SCNSL）是指系统性淋巴瘤累及中枢神经系统（central nervous system，CNS），区别于原发中枢神经系统淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）仅存在CNS 病灶，SCNSL 是指系统性淋巴瘤侵及CNS，大多数发生于系统性淋巴瘤疾病进展时期。近年来，随着利妥昔单抗（rituximab，R）的应用，DLBCL 患者的生存得到了显著改善，但仍有约5%的DLBCL 患者出现继发CNS 侵犯[1]，严重缩短患者的总生存期（overall survival，OS）。因此，SCNSL 仍是DLBCL 诊疗领域的一大挑战。现将近年来DLBCL 继发CNS侵犯的诊疗进展予以综述。

1 DLBCL 继发CNS 侵犯的发生率与临床特征

目前，DLBCL 继发CNS 侵犯的发生率约5%[1]。在利妥昔单抗联合化疗成为DLBCL 标准一线治疗方案后，其发生率呈降低的趋势，但降低程度较小，统计学差异尚不显著[2-4]。提示可能与利妥昔单抗的血脑屏障通过率较低有关。

在临床特征方面，Deng 等[2]和Ghose 等[3]的2 项早期回顾性研究发现，应用R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案治疗的DLBCL 患者继发CNS 侵犯与应用CHOP 方案对比，仅CNS 受累而无CNS 外受累比例更高，且侵及脑实质更多见。上述发现提示在利妥昔单抗时代，SCNSL的临床特征已经发生了变化。随后多项研究[5-8]进一步发现，在利妥昔单抗时代，DLBCL 患者从诊断淋巴瘤至出现CNS 侵犯的中位时间多数约为9 个月，其中80%发生在一线治疗结束后，且多是在疾病首次复发时，其余则发生在一线治疗中。52%～68%的患者仅存在CNS 复发，侵犯部位以脑实质为主，约50%～60%的患者仅累及脑实质。

随着利妥昔单抗的应用，DLBCL 患者继发CNS侵犯更常在诱导化疗过程中或结束后短期内发生，以脑实质侵犯为主，且多不伴有系统性复发。产生这种临床特征的原因可能与利妥昔单抗联合化疗提高了淋巴瘤的全身控制有关。

2 DLBCL 继发性CNS 侵犯的诊断

在早期研究及临床实践中，DLBCL 患者出现CNS 受累相关症状、影像学异常（颅内占位性病变最为常见）、病理学证据（脑脊液细胞学阳性或脑实质病灶活检阳性），满足上述1 项即可诊断为SCNSL[4，9]。近年报道则是患者出现典型的CNS 受累相关症状基础上，再获得影像学异常和（或）病理学证据，才会诊断为SCNSL[8]，但与PCNSL 的诊断完全基于颅内病灶组织学活检病理不同，诊断SCNSL 病理学证据并非必要条件。目前，认为具备典型CNS 相关症状及影像学异常即可诊断SCNSL[8]。

由于SCNSL 的脑实质侵犯比例明显增高和颅内病灶立体定向活检技术的日趋成熟，目前SCNSL 患者进行颅内病灶活检的比例也明显提高。El-Galaly等[8]报道的291例DLBCL 相关SCNSL 患者中127例（44%）获得了病理活检确认。

3 DLBCL 继发CNS 侵犯高危因素的鉴定

DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的鉴定主要基于各项临床及分子生物学指标，并通过不同指标的组合形成了CNS 危险因素模型。

3.1 临床指标高危因素

CNS 受累的高危临床指标主要包括两类：1）反映疾病侵犯范围广的指标，包括Ⅲ/Ⅳ期、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase，LDH）水平升高、国际预后指数（international prognostic index，IPI）高、结外侵犯部位多、骨髓受累等；2）存在特殊部位侵犯，其中睾丸、乳腺、肾上腺和子宫等特殊器官受累的患者，无论是否应用利妥昔单抗，均具有CNS 侵犯高风险，而在解剖上临近CNS 的部位受累（如鼻窦、脊椎）由于利妥昔单抗的应用改善了全身疾病的控制，目前已经不再具有CNS 侵犯高风险[10]。

2016年德国研究者首次将不同的CNS 侵犯相关临床指标进行整合，建立一个CNS 侵犯风险模型，即CNS-IPI[11]。该研究纳入DSHNHL 和MInT 前瞻性临床研究共2164例患者（80%为DLBCL）。研究人员对IPI 分数，IPI 中的5 个独立指标（年龄>60 岁，LDH 水平升高，ECOG 评分>1 分，结外侵犯部位>1个，Ⅲ/Ⅳ期），以及大包块、B 症状和特殊部位侵犯等多项因素进行统计学分析，最终纳入6 个指标[IPI 相关的5 个指标+肾和（或）肾上腺受累]，组成CNS-IPI模型，按评分分为低危组（0～1 分）、中危组（2～3 分）和高危组（≥4 分），分别占比46%、41%和12%，2年CNS 侵犯发生率分别为0.6%、3.4%和10.2%。

随后欧洲学者在一项包括1 532例接受RCHOP 或R-CHOP 样方案治疗的DLBCL 患者的国际多中心回顾性研究中应用该风险模型进行分析，结果显示低、中、高3 个风险组CNS 侵犯发生率分别为0.4%、3.0% 和11.0%。上述验证结果显示，CNSIPI 的可重复性非常好，且所包含的是临床常见指标，可操作性好[6]。

然而，CNS-IPI 的敏感性和特异性均不够理想。即使是高危组，CNS 侵犯的发生风险仅为10%～12%，而评分5 分和6 分的患者2年CNS 侵犯风险虽然分别高达15%和32.5%，但仅占所有患者的3%和1%。同时，多达40% 的CNS 侵犯发生于CNSIPI 中危组。另外，部分原发睾丸及原发乳腺淋巴瘤患者被归为低危组。上述结果可能与初始研究中的DSHNHL 队列中原发睾丸淋巴瘤患者均进行了较充分的CNS 预防有关。

3.2 分子生物学指标高危因素

近年来，随着DLBCL 分子生物学研究的不断进展，有研究者尝试寻找CNS 侵犯相关的分子生物学标记，更有研究将分子生物学CNS 侵犯高危因素和临床模型相结合，发展出新的CNS 预测模型。

Klanova 等[12]对入组GOYA 研究的1418例DLBCL 患者进行CNS 侵犯风险研究，其中933例行细胞起源（cell of origin，COO）分型，中位随访29 个月，全组患者2年CNS 侵犯发生率为2.8%。在多因素分析中，CNS-IPI 高危组、活化B 细胞（actived B cell，ABC）亚型以及COO 未分型这3 个因素和CNS 高风险有关。研究者进一步将COO 分型和CNS-IPI 结合，形成新的DLBCL 患者CNS 风险预测模型（CNS-IPIC 模型），其中包括CNS-IPI 高危组（1 分），ABC 亚型或COO 未分型（1 分），结果显示低危（0 分）、中危（1 分）及高危（2 分）分别占所有患者的48.2%、43.7%和8.0%，2年CNS 复发风险分别为0.5%、4.4%和15.2%，上述预后模型与CNS-IPI 相比，高危组和低危组的CNS 风险差异更大。但该模型尚需大样本临床数据进行验证。

3.3 美国国家综合癌症网络和欧洲肿瘤内科学会指南推荐的高危因素

基于上述的临床及分子生物学高危因素研究结果，美国国家综合癌症网络（NCCN）指南和欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南分别对DLBCL 患者CNS 高危因素进行了定义。

2021年第2 版NCCN 指南[1]中对DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的定义包括：1）CNS-IPI 高危组；2）HIV 相关淋巴瘤；3）睾丸淋巴瘤；4）高级别B 细胞淋巴瘤伴Myc 和Bcl-2 和（或）Bcl-6 染色体易位；5）原发皮肤淋巴瘤，腿型；6）乳腺受累。NCCN 指南中CNS 侵犯高危因素以CNS-IPI 为基础，兼顾睾丸、乳腺等特殊部位受累及双打击、三打击高级别B 细胞淋巴瘤等分子生物学因素和HIV 相关淋巴瘤，定义明确，临床可操作性强。

ESMO 指南[13]中对DLBCL 患者CNS 侵犯高危因素的描述则包括IPI 分组中-高及高危组，尤其伴结外受累部位>1 个或LDH 水平升高的患者。睾丸、肾和肾上腺受累，以及Myc 基因重排均为CNS 侵犯的高危因素。与NCCN 指南相比，ESMO 指南中高危因素定义更宽泛，特异性较差。

4 DLBCL 继发性CNS 侵犯的预防

由于SCNSL 的发生率较低，且DLBCL 患者CNS 侵犯的高危因素鉴定特异性不强，至今仍缺乏与DLBCL 患者CNS 预防相关的循证医学证据和共识。

鞘内注射（intrathecal injection，IT）是应用最为广泛的CNS 侵犯预防方式，但目前DLBCL 患者的CNS 侵犯部位以脑实质为主，进入到蛛网膜下腔的药物对血脑屏障的穿透力较弱，故在DLBCL 中枢预防中的价值有限，大部分研究结果不支持IT 具有保护性作用[14-15]。

因此，CNS 预防需包含静脉应用具有深部组织穿透性的药物，如能透过血脑屏障的大剂量化疗药物，包括大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）、阿糖胞苷（Ara-C）和依托泊苷等。一项前瞻性Ⅱ期研究提示静脉应用能透过血脑屏障的大剂量化疗药物可能减低CNS 复发。有研究对年龄调整的IPI 为2～3 分的患者进行RCHOPE 联合Ara-C 和HD-MTX 化疗，CNS 复发率4.4%[16]。一项回顾性研究同样显示，高危DLBCL 患者经R-CHOP 联合至多 3 个周期HD-MTX 化疗，CNS 复发风险仅3%[17]。综上所述，既往的证据显示HD-MTX 全身化疗可能降低DLBCL 患者CNS 复发风险，是可选择的CNS 预防手段，但甲氨蝶呤毒性较大，对肾功能要求高，在老年患者中的应用受限，需要谨慎选择适用人群。

然而近期的几项回顾性研究并不支持HD-MTX的CNS 预防作用。Puckrin 等[18]对906例DLBCL患者进行回顾性分析，中位随访35.5 个月，共44例（5%）出现CNS 复发，不同CNS-IPI 分组CNS 复发风 险 为1.9%（0 ～1 分）、4.9%（2 ～3 分）、12.2%（4～6 分）。高危组（CNS-IPI 为4～6 分、睾丸受累、双打击淋巴瘤）326例（36.0%）患者中，共115例（35.3%）接受HD-MTX 方案CNS 预防，预防组与未预防组CNS 复发风险分别为11.2% 和12.2%（P=0.82），提示HD-MTX 并未改善高危组患者CNS复发风险。值得注意的是，该研究的高危组患者68例（20.9%）接受自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）巩固治疗，与未接受ASCT 的患者相比，CNS 复发风险更低（6.0%vs.13.7%，P=0.15），后续的多因素分析提示ASCT 巩固有减低CNS 复发风险的趋势。Jeong 等[19]通过分析258例接受R-CHOP 方案的DLBCL 患者也得出了相同的结论，128例接受HD-MTX 预防与130例未接受预防的患者CNS 复发率分别为12.4%和13.9%（P=0.94）。上述研究结果可能与早期研究中应用HD-MTX 进行中枢预防的研究组所采用的系统性治疗方案更强，系统性病灶控制更好相关。目前，对于HD-MTX 是否具备CNS 预防作用尚存争议，亟需大样本前瞻性试验的进一步研究。

目前，NCCN 及ESMO 指南中均明确指出，DLBCL患者最佳的CNS 预防方式尚未明确。NCCN 指南推荐的CNS 预防策略包括4～8 次IT MTX 和（或）Ara-C，或HD-MTX（3.0～3.5 g/m2静脉输注）[1]。ESMO指南指出IT 可能不是最佳的CNS 预防方式，HDMTX 可能有效[13]。

5 DLBCL 继发性CNS 侵犯的治疗和预后

DLBCL 患者一旦出现CNS 侵犯，往往预后极差。目前，关于影响DLBCL 患者SCNSL 预后的因素研究较少。El-Galaly 等[8]对291例DLBCL 继发CNS侵犯进行回顾性分析显示，SCNSL 诊断后的中位OS（median OS，mOS）为3.9 个月，2年OS 仅20%，173例（60%）接受了较强的针对CNS 的治疗，如HDMTX 化疗。进一步对此173例患者分析发现年龄≤60 岁、ECOG 0～1 分、仅脑实质受累而不合并脑膜受累的患者预后较好。同时满足上述3 项且接受HDMTX 治疗的患者2年OS 高达62%。该研究提示，即使是在免疫化疗时代，DLBCL 患者一旦发生SCNSL，总体预后仍极差，仅部分不伴CNS 外复发的患者经过较强的针对CNS 的全身化疗后，有可能达到疾病缓解并长期生存。

DLBCL 继发CNS 侵犯的治疗方式主要参考PCNSL，若在CNS 复发的同时伴有CNS 外复发，则还需兼顾CNS 外病灶的治疗。针对CNS 的治疗主要包括IT、以HD-MTX 为主的全身化疗、ASCT、新型靶向药物、嵌合抗原受体T 细胞（chimeric antigen receptor T cell，Car-T）以及放疗等。

HD-MTX 因为不良反应较大而应用受限，而单独的IT 治疗SCNSL 疗效较弱。因此，新型靶向药物在SCNSL 中的应用值得探索。其中BTK 抑制剂近年来作为淋巴瘤领域研究热点，在SCNSL 治疗领域显示出较好的疗效。Grommes 等[20]在一项Ⅱa 期单中心临床试验中，对44例复发难治性CNS 淋巴瘤（其中15例SCNSL）进行伊布替尼单药治疗。结果显示，SCNSL 患者客观缓解率（objective response rate，ORR）可达69%，后续一项Ⅰb 期临床试验采用伊布替尼联合R-MTX 治疗9例复发难治性PCNSL 及6例SCNSL 患者，ORR 分别为89%和67%，总体中位无进展生存期（median progression free survival，mPFS）为9.2 个月[21]，提示BTK 抑制剂联合以MTX 为基础的化疗使复发难治性SCNSL 的疗效得到提高。近期一项应用伊布替尼联合TEDDI-R 方案治疗16例SCNSL 患者（15例为DLBCL）的Ⅰ期临床试验公布了早期临床试验数据[22]，中位随访5.1 个月，患者首先接受14 天的伊布替尼单药治疗，共8例患者单药治疗有效，其中6例在TEDDI-R 方案化疗结束后达完全缓解（complete response，CR）为75%，且所有患者均为缓解状态。而伊布替尼单药治疗无效的患者化疗后仅2例达部分缓解（partial response，PR）为29%。无CR 患者，mPFS 为0.9 个月，提示BTK 抑制剂治疗反应性好的患者，联合化疗CR 率较高。

CAR-T 治疗在DLBCL 中十分具有前景，然而在SCNSL 中，CAR-T 治疗仍缺乏大样本的前瞻性研究，且由于CAR-T 治疗的神经毒性，大部分CAR-T临床试验入组标准均严格剔除中枢淋巴瘤患者。目前，针对CAR-T 在SCNSL 患者中的疗效仅有一些小样本的前瞻性和回顾性研究[23-24]。Ghafouri 等[23]对5例接受Axicabtagene Ciloleucel CAR-T 治疗的侵袭性B 细胞淋巴瘤累及CNS 的患者进行回顾性分析，ORR 为80%，CR 率为40%，mPFS 为134 天，中位OS为155 天。提示CAR-T 治疗在SCNSL 患者中具有一定的缓解率，但对预后改善较小，需要大样本的前瞻性试验进一步研究。

放疗在SCNSL 中的应用目前缺乏前瞻性的临床研究。Walburn 等[25]对25例DLBCL 继发CNS 侵犯接受全脑放疗的患者进行回顾性分析，其中13例为CR 后巩固性治疗（3例接受ASCT），12例复发难治性患者为姑息性治疗，中位照射剂量分别为24 Gy 和30 Gy，巩固性治疗组mOS 为24 个月，姑息性治疗组mOS 为3 个月。提示以全脑放疗为巩固性治疗，尤其对于无法行ASCT 的患者，可能改善DLBCL 侵及CNS 的预后，全脑放疗仍无法改善复发难治性患者OS。该结果尚需进一步的前瞻性研究验证。

对于年轻且一般状况较好的SCNSL 患者在挽救治疗有效后可进行ASCT 巩固治疗。多项回顾性研究和单臂Ⅱ期前瞻性研究[26-30]均提示，对于诱导化疗有效的年轻SCNSL 患者，ASCT 是安全有效的治疗手段，能接受ASCT 治疗的患者约60%～70%可达到长期生存。但是仅15%～30%的SCNSL 患者，以及约60%年轻且无合并症的SCNSL 患者最终接受ASCT 治疗，更多的患者由于年龄、合并症、诱导化疗后疾病进展、干细胞采集失败等原因不能行ASCT治疗。

6 结语与展望

DLBCL 继发CNS 侵犯是一种预后极差的临床并发症，近年来随着利妥昔单抗的广泛应用，其发生率存在减少趋势，临床特征也有所变化，诊断方面越发注重病理活检的重要性。在识别高危患者方面，需要结合临床与分子生物学高危因素综合评估。以HDMTX 为主的全身化疗是目前广泛应用的预防及治疗方案，但需进一步研究，BTK 抑制剂等新药的地位仍值得探索，ASCT 治疗可使患者OS 获益。