庄铭城 王小燕 林泽伟

【摘要】 目的：探討托法替布与甲氨蝶呤联用治疗类风湿关节炎（RA）的效果及对血清选择素表达的影响。方法：选取2018年9月-2020年6月于本院治疗的106例RA患者。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各53例。对照组患者给予甲氨蝶呤片联合双醋瑞因胶囊治疗，观察组患者给予甲氨蝶呤片联合枸橼酸托法替布片治疗。比较两组的临床疗效和不良反应发生情况，比较两组治疗前后关节肿胀指数（ASI）、关节疼痛指数（API）、血清中E-选择素和P-选择素的含量。结果：观察组患者的总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者的ASI、API比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的ASI、API均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。治疗前，两组患者血清中E-选择素和P-选择素的含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的E-选择素及P-选择素均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组不良反应发生率虽低于对照组，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA患者能显著降低血清中选择素含量，有较好的疗效，且安全性较高。

【关键词】 托法替布 甲氨蝶呤 类风湿关节炎 血清选择素

[Abstract] Objective： To investigate the effect of Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis （RA） and its effect on serum selectin expression. Method： A total of 106 RA patients treated in our hospital from September 2018 to June 2020 were selected. The patients were divided into the observation group and the control group by random number table method， 53 cases in each group. Control group was treated with Methotrexate Tablets combined with Diacerein Capsules， and observation group was treated with Methotrexate Tablets combined with Tofacitinib Citrate Tablets. The clinical efficacy and the incidence of adverse reactions were compared between the two groups. Articulation swelling index （ASI）， articulation pain index （API）， serum levels of E-selectin and P-selectin were compared between two groups before and after treatment. Result： The total effective rate of the observation group was significantly higher than that the control group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no statistical significance in ASI and API between two groups （P>0.05）. After treatment， the ASI and API of the observation group were significantly lower than those of the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Before treatment， there were no significant differences in serum E-selectin and P-selectin levels between two groups （P>0.05）. After treatment， the levels of E-selectin and P-selectin in the observation group were significantly lower than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Tofacitinib combined with Methotrexate in the treatment of RA patients can significantly reduce the serum selectin content， with good efficacy and high safety.

[Key words] Tofacitinib Methotrexate Rheumatoid arthritis Serum selectin

First-authors address： The Peoples Hospital of Puning City， Puning 515300， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.18.006

類风湿关节炎（rheumatoid arthritis， RA）是一种慢性自身免疫性疾病，早期临床表现为手、足的小关节滑膜炎症增生引起关节间隙变窄、关节肿痛、软骨及软骨下骨破坏[1-2]。随着病程的发展，会累及多个组织器官，造成关节畸形、关节功能丧失而致残，严重影响患者的生活质量。RA的发病机制尚不十分明确，可能与遗传、激素以及感染等因素相关[3-4]。我国的RA发病率为0.32%～0.93%，女性发病率高于男性。目前，RA还无法从根本上治疗，临床上治疗方案以降低致残率、缓解病情为基本原则。托法替布是新型Janus激酶抑制剂，能够抑制JAK1、JAK2、JAK3的活性[5]。研究报道称托法替布能减轻滑膜炎症反应，阻断炎性因子的信号传导，且在长期治疗过程中的安全性较高[6-8]。本研究对本院收治的RA患者采用托法替布联合甲氨蝶呤治疗，取得了较好的临床效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年9月-2020年6月于本院治疗的106例RA患者。纳入标准：符合RA的诊断标准;近期未服用抗风湿类药物。排除标准：精神病;患有严重心、肝、肾疾病;酗酒者、孕妇、哺乳期妇女。采用随机数字表法将患者分为观察组和对照组，各53例。患者均知情同意，并自愿签署知情同意书，本研究经医院伦理委员会批准。

1.2 方法 对照组患者口服甲氨蝶呤片（生产厂家：上海上药信谊药厂有限公司，批准文号：国药准字H31020644，规格：2.5 mg×16片）治疗，10 mg/次，1次/周，同时服用双醋瑞因胶囊（生产厂家：TRB Pharma S.A.，批准文号：国药准字J20100150，规格：50 mg/粒）50 mg，2次/d，30 d一个疗程，共治疗3个疗程。观察组患者服用甲氨蝶呤片的同时服用枸橼酸托法替布片（生产厂家Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，注册证号H20181078，规格：5 mg×28片）治疗，10 mg/次，2次/d，30 d一个疗程，共治疗3个疗程。

1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组临床疗效，临床疗效评定标准如下，显效：治疗后晨僵、关节肿痛等症状基本消失;有效：治疗后症状30%～70%得到改善;无效：治疗后症状无明显改善或加重[9]。总有效=显效+有效。（2）比较两组治疗前后关节肿胀指数（articulation swelling index， ASI）和关节疼痛指数（articulation pain index，API）。ASI计分方法：记录关节肿胀个数，每个肿胀关节按下列标准评分：无肿胀为0分;软组织肿胀无明显关节积液计为1分;软组织肿胀且伴有关节积液计为2分，将每个肿胀关节评分相加即得ASI[10]。API计分方法：记录有压痛感的关节个数，每个关节按以下标准评分，无压痛为0分;轻度压痛，重压关节边缘或韧带时有痛感，被动活动不受限，计为1分;中度压痛，中压关节边缘或韧带时有痛感，被动活动轻度受限，计为2分;重度压痛，轻压关节边缘或韧带时有痛感，被动活动严重受限，计为3分，将每个疼痛关节评分相加即得API[11]。（3）比较两组治疗前后血清中E-选择素和P-选择素的含量，治疗前后分别抽取患者外周静脉血2～3 mL，3 000 r/min，离心10 min，取血清，置-40 ℃冰箱备用。采用双抗夹心酶联免疫吸附测定（ELISA）法检测E-选择素和P-选择素的含量。试剂盒由美国TPI公司提供，均按说明书进行操作，以所测标准品A值作为纵坐标，标准品浓度为横坐标，按幂数曲线绘制成标准曲线，根据血清样品的A值在标准曲线上查出其浓度。（4）比较两组不良反应发生情况，主要包括恶心呕吐、皮疹瘙痒、丙氨酸转氨酶升高以及白细胞减少。

1.4 统计学处理 采用SPSS 15.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男12例，女41例;年龄30～75岁，平均（45.83±3.19）岁;病程1～15年，平均（7.46±1.03）年;关节功能分级：Ⅱ级26例，Ⅲ级22例，Ⅳ级5例。对照组男11例，女42例;年龄31～75岁，平均（45.71±3.13）岁;病程1～16年，平均（7.47±1.12）年;关节功能分级：Ⅱ级25例，Ⅲ级21例，Ⅳ级7例。两组性别、年龄、病程及关节功能分级情况比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组临床疗效比较 观察组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义（字2=14.943，P<0.05），见表1。

2.3 两组治疗前后ASI、API比较 治疗前，两组患者的ASI、API比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组的ASI、API均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表2。

2.4 两组治疗前后血清中E-选择素和P-选择素的含量比较 治疗前，两组血清中E-选择素和P-选择素含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组E-选择素及P-选择素均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表3。

2.5 两组不良反应发生情况比较 观察组不良反应发生率虽低于对照组，但差异无统计学意义（字2=2.273，P>0.05），见表4。

3 讨论

RA好发于感染病毒者、激素异常者、吸烟人群、直系亲属有RA病史者。发病以35～55岁的女性居多，高出男性的2～3倍，可能是因为其体内激素紊乱，卵巢功能和雌激素生物利用度急性下降，进而参与RA的发病[12]。发病初期表现为晨僵、关节疼痛、关节肿胀、关节滑膜慢性炎症等，若不及时干预，病情严重可出现关节软骨和骨破坏，可能导致关节畸形病变和功能丧失[13]。文献[14-15]表明，RA的发病机制可能是由反应性T细胞、B细胞、巨噬细胞等多种细胞类型介导的，肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素6（IL-6）等炎性细胞因子在RA的病理过程中发挥着重要作用。

JAK（Janus kinase）家族是一类非受体酪氨酸激酶，包含四个成员，即JAK1、JAK2、JAK3和TYK1，它们本身不具有酶活性，但在机体内与配体结合二聚化后被激活，在免疫细胞途径中发挥重要作用，其中JAK1、JAK2和TYK1在人体各个组织中均有分布，JAK3主要存在于T淋巴细胞、B淋巴细胞、骨髓细胞等造血组织细胞中[16]。研究表明，JAK家族通过干预各类细胞因子、生长因子以及激素的信号通路参与RA的发病机制，通过抑制JAK磷酸化，使下游炎性细胞因子的合成减少，起到治疗RA的作用[17-18]。托法替布片是一种新型的口服蛋白酪氨酸激酶抑制剂，是首个治疗RA的JAK通路抑制剂[19]。其与JAK结构ATP位点结合，抑制JAK的磷酸化和活化，从而防止信号传导及转录激活因子（signal transducers andactivators of transcription， STAT）的磷酸化和活化，从而抑制免疫细胞活化及促炎症细胞因子的释放，直接或间接抑制了包括IL-6、TNF-α等多个促炎症细胞因子的产生及效应，阻断炎症的级联放大反应，降低患者体内促炎症细胞因子水平，达到治疗RA的目的[20-21]。甲氨蝶呤是临床治疗RA的常用药物，其化学结构与叶酸相似，主要通过对抑制二氢叶酸还原酶阻断炎性细胞DNA的合成，而抑制炎性细胞，发挥抗炎作用[22]。临床研究结果显示，长时间服用甲氨蝶呤患者会出现皮疹、恶心呕吐、肝功能损伤、骨髓抑制等不良反应[23-24]。本研究结果显示，观察组总有效率为90.57%，显著高于对照组的73.58%，差异有统计学意义（P<0.05）;且治疗后，观察组ASI、API均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），说明托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA能够提高患者的临床效果。

选择素（selectin）又稱选择蛋白，是一类异亲型结合、Ca2+依赖的细胞黏附分子，能与特异糖基识别并结合，包含L-选择素、E-选择素、P-选择素，其中L-选择素存在于淋巴细胞以及各种白细胞上，P-选择素存在于血小板及内皮细胞的储存颗粒中，细胞活化后可快速转运至细胞表面;E-选择素存在于内皮细胞，细胞活化后从头合成并转运至细胞表面。选择素主要与寡糖配体结合，参与白细胞与血管内皮细胞之间的识别与粘着，在多种疾病或生理病理活动中起着重要作用。RA早期，炎症反应环境下，选择素处于高表达状态，从毛细血管进入关节滑膜组织进一步刺激病变部位，加重病情[25]。同时血清中高浓度选择素还能促进白细胞与内皮细胞的黏附，刺激炎症介质的释放。因此，检测血清中选择素水平，能在一定程度上反应RA的严重程度[26]。本研究结果显示，治疗前，两组血清中E-选择素和P-选择素含量比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗后，观察组E-选择素及P-选择素均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，托法替布联合甲氨蝶呤治疗RA患者显著降低E-选择素和P-选择素的含量，临床疗效佳，且安全性较高。

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（收稿日期：2021-05-27） （本文编辑：姬思雨）