邱仁静 林 琳 田耀洲

1.南京中医药大学第三临床医学院，江苏南京 210028；2.江苏省中西医结合医院消化科，江苏南京 210028

结直肠腺瘤（CRA）被称为大肠癌的癌前病变，是指结直肠黏膜存在异性增生上皮，其异型增生程度越高，癌变的风险越大。流行病学、病理学及临床大量数据对照等均证实了“腺瘤-癌”的发展进程[1]，甚至有研究表明，约95%的结直肠癌是由CRA 发展而来[2]。临床表现为腹部不适、排便习惯改变、粪便带血等。目前CRA 的防治主要通过早期结肠镜的检查与频繁的结直肠息肉术后结肠镜的定期复查，而国内有研究发现，内镜下切除并不降低其复发率及癌变率[3]，给患者带来严重的身心痛苦和巨大的经济负担。南京中医药大学田耀洲教授从30 余年临床经验中结合民族药总结出民族药三子方，在防治CRA 方面临床疗效显著。为深刻阐述民族药三子方防治CRA 的作用机制，本文将该方的理论机制进行探讨。

1 中医学对CRA 病因病机的认识

CRA 属于现代病理学定义，传统中医学对此尚无明确病名及具体认识，根据其临床表现可归为中医“肠癖”“积聚”“大肠息肉”等范畴。如《素问·太阴阳明论》所载：“食饮不节起居不时者阴受之……阴受之则入五脏。入五脏则下为泄，久为肠癖。”饮食不节致脾胃受损，运化失职，蕴湿生热，流注于肠，肠道受损而反复泄泻，久致五脏真阴受损，正气大伤，泻脓血样便，似癌变表现。现代医学也证实，血脂异常、酒精摄入等饮食不节可增加CRA 的发生及复发[4]。《灵枢·水胀》“寒气客于肠外，与卫气相搏气不得荣，因有所系，癖而内着，恶气乃起，息肉乃生”可说明本病属于本虚标实，涉及气滞血瘀病理因素，其发生与毒邪侵袭机体、营卫失调有关。姜顺雷等[5]根据毒邪学说提出幽门螺杆菌可视为中医毒邪，正如现代研究所证实幽门螺杆菌感染是CRA 的危险因素之一[6]。《灵枢·百病始生》载：“若内伤与忧怒，则气上逆，六输不通，温气不行，凝血蕴里而不散津液涩渗，亦成积。”长期情志不遂，肝郁气机升降失司，脾胃运化受阻，病理产物堆积于肠道，稽留不去，久则血瘀癌变。古代医家已对CRA 息肉的主要病理变化相关病因病机进行了具体的记载，并认为本病的发生主要是饮食损伤、久泻久痢、感受邪毒、情志不遂所致，多与气虚、阴虚、湿热、血瘀相关。

随着现代医学发展，病理学让众多医家在大肠息肉的基础上，对其中腺瘤的中医认识进行不同的总结和提炼。肖古月[7]认为，CRA 病位以脾、肠为多见，结肠癌病性以热、湿、气虚最多。王俊壹等[8]认为，其病位在肠腑，与脾胃关系密切，更指出脾虚不健为发病之本，湿浊瘀毒阻滞肠道为致病之标。王新亭[9]收集了184 例结肠腺瘤性息肉患者临床四诊信息资料后发现，病位证素以脾为主，肠次之；实性病性证素以湿为主，血瘀、热、气滞次之；虚性病性证素以气虚为主，并与年龄相关，≤60 岁患者与气虚关系密切，＞60 岁患者与血瘀关系密切。李叶等[10]整理罗云坚教授临床患者资料发现，脾虚、湿热、瘀血是结直肠癌前病变的重要病机，并需重视解毒消瘤，善用经现代药理学论证为具有抑癌作用的中药如白花蛇舌草、三棱、莪术、半枝莲等，疗效甚佳。本课题组在总结田教授临床经验及前人认识的基础上认为本病病位在肠，与脾、肝、胆有关，多因素体禀赋不足感受邪毒，饮食不节，情志不畅而致脾虚失运，湿热内生，下通大肠，久则真阴受损，血瘀蕴毒为瘤。病性总属本虚标实。本虚以脾虚真阴津液耗伤为主，脾胃为后天之本，气血生化之源，脾胃虚弱，久泻久痢，大肠真阴津液耗伤，皆会引起大肠黏膜损伤而发病。标实主要指湿浊瘀毒互结于大肠，脾虚则运化水湿无力而酿湿，湿无路以出，久而成浊。湿浊共伤于内，以其黏滞、重浊，困逼脾胃，浸淫肠腑，致其传导失司。病程日久，湿浊化热，阻滞肠道，气血运行不畅，或情志不畅，肝气郁结，气滞血瘀，肠络毒瘀，病情趋于复杂难愈。益气养阴以治本虚，清热利湿，逐瘀解毒以解其标，标本兼治，以防癌变倾向为主。

2 民族医药对CRA 的认识

民族医药对CRA 的认识及治疗方法历经上千年积累流传至今，对于其的预防体现在“治未病”理论的运用上。如傣医“雅解”理论提出防止疾病的发生需要驱除人体毒素，注重四塔、五蕴的功能协调、平衡。藏医将CRA 称为培根病，认为CRA 的病因在于饮食起居、环境和气候的影响及体内三大因素的失调，由“培根、赤巴、血、隆”与“黄水”相凝聚，引起血中秽浊淤结而得之[11]。其中，“隆”贯穿于肠道肿瘤的整个发病过程，肠道恶性肿瘤多属“赤巴”，肠道良性肿瘤多属“培根”，肠癌相当于藏医的“隆占”。

3 民族药三子方组方意义的探析

民族药三子方由藏药石榴子、藏药余甘子、傣药榼藤子、黄芪、乌梅、钩藤、郁金、花椒、甘草组成，其方药组成意义如下：

3.1 民族药“三子”特色

藏药石榴子，即赛朱，在众多培根病的藏医治疗验方中作为主要药物，具有温中健胃的作用，用于治疗胃寒痛、胀满、消化不良、泄泻[12]。现代藏医均以酸石榴种子作为藏药赛朱入药，《本草纲目》载：“酸石榴连子捣汁，治崩中带下，久泻不止。”藏药经典《晶珠本草》述：“藏药赛朱酸，甘，性润。根治胃病，提升胃温，治培根寒证。”并提出酸味药能生胃火，增强消化、顺气，甘味药能增益元气和体力。甘味能消化转为酸味，共奏温补胃气、提升胃温之效[13]。临床应用中可明显缓解CRA 患者的腹痛、泄泻症状。

藏药余甘子始见于《新修本草》，常与诃子、毛诃子配伍使用，称为“大三果”，在泄泻治疗中使用频率极高。其性凉，味甘、酸、涩，归肺、胃经，具有清热凉血、消食健胃、生津止咳的作用，在传统藏医药中用以治疗培根病、赤巴病、消化不良、腹胀等，如《晶珠本草》言：“余甘子味甘、性凉，治培根病、赤巴病、血病。”[14]《本草拾遗》载其：“主补益强气。”余甘子的营养成分含量较高，已被我国原卫生部列为药食两用的药物。

傣药榼藤子主要是以榼藤种仁入药，微苦、麻，性凉，入风、土、水、火塔，有清热解毒、健胃消食、除风止痛之效[15]。作为傣药应用历史较长，临床应用中治用以治疗风塔疾病，“风”主管受纳消化食物，吸收营养成分，代谢产物的排泄等，具有支持、资助的作用。常治疗胃脘疼痛、腹部刺痛、不思饮食等病症。

3.2 中药配伍

以黄芪、乌梅为君药，黄芪味甘气微温，乃补气圣品，《本草备要》指其“炙用补中，益元气，温三焦，壮脾胃”。在CRA 发生、发展过程中，脾胃虚弱、津液耗伤是其病理基础，切合了“四季脾旺不受邪”之说，故补益脾胃、滋养津液是逆转癌前病变的关键。脾旺贵在运而不在补，黄芪益气以脾胃之气为先，脾健则气旺、血充、津液足，肠黏膜得以滋养，气足则血行瘀去，脾健“助之使通”，气血畅行，息肉可消，并防止反复再生。黄芪气薄而味浓，可升可降，入手太阴经，与手阳明大肠经相表里，大肠以传导为事，是胃降浊功能的延伸，与肺气下降有关，黄芪培土生金，金气旺，浊气得下，湿热无以生。气行、浊下、瘀消，毒邪赖以存在的脾虚湿盛消失，利于外邪的消除，更能扶正固本。近代医家引《本草》中乌梅“治一切恶疮肉出”以治疗大肠息肉、胆囊息肉等，均见良效，逐渐成为了中医治疗结直肠息肉的核心药物[16]。方选乌梅为君药，发挥了收敛涩肠止泻之效，又解肝郁调气机以恢复疏泄功能。叶天士认为“乌梅味酸，且禀木气最全，……得少阳生气而成”，乃制肝、柔肝之良药，善治肝郁脾虚之症。肝病则克犯脾土，脾病则肝木乘土，影响传化功能，疏泄失常，腑气通降不利，肠腑传导失司。在黄芪及消导之品的基础上，柔肝助运，调畅全身气机，故效甚捷。用乌梅之味酸，以图酸甘化阴养津，合余甘子生津，共滋肠黏膜。两药共为君药，奏益气养阴生津、柔肝助运之功。

以钩藤为臣，该药味甘性凉，尤善清热柔肝熄风，止内风之源，临床上治腹痛肠鸣腹泻效果尤佳。《本草新编》载其“去风甚速，有风症者必宜用之。……于补阴药中，少用钩藤，则风火易散”。肝体阴而用阳，贵在柔调补阴而不在疏利，宜在君药养阴、柔肝助运的基础上清热熄风。若不补阴，纯以祛风散火，则风不能熄，且火愈烈。《本草征要》记其：“下气宽中。”钩藤下气合郁金行气可畅调全身气机，泻其湿热，缓解腹胀、肠鸣。如《外经微言·肝木》述：“治肝必解郁为先，郁结而肝气自平，何至克土。土无木克，则脾胃之气自易升腾。”调治大肠腺瘤时重视健运脾胃、疏肝理气之法，攻补兼施，扶正消积，临床疗效尤佳[17]。

以郁金、花椒为佐药，郁金味辛苦，性寒，辛则能散能行，可行气行血；苦则能泄能坚，可清泻火热，降泄气逆，泄火存阴。《本草汇言》谓其“性轻扬，能散郁滞，顺逆气……心肺肝胃气血火痰郁遏不行者最验”。本病以湿浊瘀毒为标，郁金善行气散瘀，疏泄湿热以治其标。且中医学有肠泄胆亦泄的理论，郁金可疏肝利胆，通利肠腑。CRA 属有形之积，与瘀血关系尤为密切，治疗偏重祛瘀散积之品，但应以缓消，不可过用破血逐瘀之药。郁金乃善入血分之气药，入血则导血归经，解肝郁以行气泻火破瘀。花椒配伍乌梅，取花椒味辛性温，温中散寒、除湿、止痛；乌梅味酸性温，涩肠止泻、止痛。两者合用，既有温脏反佐郁金辛苦寒之功，又有收敛止泻止痛之效。“太阴湿土，得阳始运”，故佐以少量温通之品花椒使阳运湿除，并可避免苦寒药伤阳，致凝滞之患。两药共行活血止痛、行气解郁、清热凉血破瘀之效。

以甘草为使药，其性味甘平，善于缓急止痛，与乌梅、钩藤同用，对脾虚肝旺的脘腹挛急作痛效佳；本品又可调和诸药，使之不争。

4 三子方组分药物的现代药理研究撷要

现代药理学研究证实和补充了传统中药功效，能为中医选方用药提供依据。实验发现藏药石榴子中黄酮、有机酸、糖、脂肪酸、挥发油等化学成分具有抗癌及抗氧化作用[18]。吴玲芳等[19]研究发现，余甘子中富含鞣质类、酚酸类、黄酮类和生物碱类等成分，其中鞣质类成分具有较强的抗肿瘤作用，其中诃子酸具有明显的抗结肠癌HT-29 细胞作用。Dang 等[20]在研究余甘子叶甲醇、四氢呋喃、1，4-二氧六环提取物的抗感染作用时，发现其与抑制白三烯导致的人类中性粒细胞的迁移和N-甲酰甲硫氨酰-亮氨酰-苯丙氨酸导致的细胞脱粒有关，与阿司匹林接近。Rao 等[21]实验发现，余甘子醇提取物导致血清促炎性细胞因子肿瘤坏死因子-α 和白细胞介素-6 水平明显下降。张胜男等[22]发现，榼藤的种仁具有抗感染、促进胃肠动力的作用。还有研究证实，提取的皂苷元有抗肿瘤作用[10]。有实验研究表明[23]，随着黄芪有效成分黄芪甲苷浓度越高，结肠癌细胞增殖活力值、细胞侵袭数目表达量呈降低趋势，证实黄芪对结肠癌细胞离体生长及侵袭活力具有显著抑制作用。王琼等[24]通过实验证实，乌梅能通过下调COX-2 的mRNA 在肿瘤中的过度表达而发挥抗肿瘤药效，类似于非甾体抗炎药能预防大肠腺瘤的作用机制，而又能规避非甾体抗炎药的慢性毒性。从郁金中提取出的β-榄香稀已被证实具有诱导肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤血管生成、降低化疗多药耐药等作用，从而控制肿瘤侵袭转移，抑制肿瘤生长[25]。实验发现，钩藤醇具有一定的抗感染作用，其机制可能与抑制转录因子NF-κB 有关[26]。有研究证实，花椒挥发油可以通过调节NF-κB 和PPARγ 通道抑制小鼠结肠炎症，并可抑制NLRP3 活化作用[27]。

综上所述，民族药三子方对CRA 的治疗作用基于传统中医功效理论，并有其组方药物的现代药理作用作为重要支撑，对其疗效理论机制的分析和探讨，有助于对其临床应用的推广和后期机制研究依据的形成。