柯靖雯 肖明中 林连美 刘建忠

1.湖北中医药大学，湖北武汉 430065；2.湖北省中医院 湖北中医药大学附属医院 湖北省中医药研究院，湖北武汉 430000

艾滋病免疫重建不全是其防治的困难领域，目前绝大多数学者认为其是指在接受高效抗反转录病毒治疗（highly active anti-retroviral therapy，HAART）1～2 年后CD4+T 细胞＜200 个/μl；或接受HAART＞2 年后CD4+T 细胞＜350 个/μl；或经过4～7 年治疗后，CD4+T细胞未超过特定值，且人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）RNA 低于检测线[1]。艾滋病免疫功能重建不全已引起学术界的高度关注，如何在维持病毒载量稳定的同时恢复机体免疫功能是目前艾滋病领域的热点与难点之一。随着近年来有关研究的不断深入，人们对艾滋病免疫重建不全的认识越发全面，促进免疫重建的方法层出不穷，本文就其中西医治疗研究进行综述。

1 艾滋病免疫重建不全西医认识

1.1 西医对艾滋病免疫重建不全机制的认识

艾滋病免疫重建不全的机制非常复杂，目前国际公认的影响因素包括性别、年龄、HAART 时间、病毒载量、基线CD4+T 细胞水平、胸腺及骨髓功能、异常免疫激活、特定的遗传或代谢特征等[2]。

1.1.1 CD4+T 细胞生产减少 CD4+T 细胞在骨髓中产生，在胸腺中成熟，然后发挥指挥人体免疫系统的功能。当机体内骨髓或胸腺功能发生紊乱时，CD4+T 细胞就无法正常产生。有研究通过对外周血样本中的胸腺功能进行定量分析，发现与胸腺功能正常的患者比较，胸腺功能衰竭患者的CD4+T 细胞水平较低并且病情进展快，从而验证了胸腺功能异常与CD4+T 细胞减少之间的密切关系[3]。除此之外，细胞因子的紊乱也会抑制CD4+T 细胞产生，如Marziali 等[4]研究发现CD4+T 细胞受白细胞介素-7（interleukin-7，IL-7）的表达影响，进而抑制免疫激活和调节性T 细胞频率的改变。另有学者[5]在研究创伤导致免疫系统紊乱患者CD4+T 细胞增殖机制的过程中发现，IL-10 也是影响CD4+T 细胞产生的重要介导环节，因此推测细胞因子的紊乱及T 细胞亚群的水平降低是持续性免疫抑制的重要影响因素。

1.1.2 CD4+T 细胞破坏增加 HIV 入侵机体后，主要攻击体内免疫系统，而活化的CD4+T 细胞则是病毒感染的首要目标。疾病进程中由于并发感染产生炎症反应、肠道屏障受损产生微生物移位等原因，免疫系统会过度激活进而加速T 细胞的更新，最终导致CD4+T细胞耗尽[6]。其中肠道微生物是近年来免疫抑制的创新方向，肠道菌群的失调会影响免疫功能，导致多种疾病的发生。Ramendra 等[7]研究发现巨细胞病毒感染正是肠道屏障受损和炎症反应的主要原因。此外，Doitsh 等[8]利用HLA-C 系统的研究发现，细胞焦亡与CD4+T 细胞耗竭之间存在密切关联，HIV 激活Caspase-1 引起的细胞焦亡会导致其死亡。

1.2 艾滋病免疫重建不全西医治疗

由于艾滋病免疫重建不全机制太过复杂，其治疗方案至今没有形成共识。西医多针对免疫重建失败的不同病因采取相对应的个体化治疗。

1.2.1 细胞因子的应用 IL 属于细胞生长因子，具有重要的免疫功能，其中IL-2 可以调节淋巴细胞增殖和分化，有学者[9]通过全面检索发现联合使用IL-2 疗法与单纯使用HAART 比较，患者的CD4+T 细胞计数明显增加，且死亡率差异无统计学意义，提示IL-2 可以帮助免疫系统的重建，且安全性良好，值得进一步的临床研究。IL-21 可辅助IL-15 刺激骨髓细胞和自然杀伤细胞，促进二者活化来抵抗HIV 的入侵。李玉枝等[10]一系列实验证实IL-15 可促进CD4+T 细胞增殖和增加免疫应答，若联合HARRT，则其疗效更佳。

1.2.2 干细胞治疗 间充质干细胞在特定条件下可分化为造血细胞，并通过抑制T 细胞的增殖及免疫反应来进行免疫调节，防止过度免疫激活的发生。有研究将入组患者随机分为实验组和对照组，实验组给予3 次脐带间充质肝细胞输注，对照组给予生理盐水，1 年后对两组进行分析，发现应用干细胞可以增加CD4+T 细胞计数，并促进γ 干扰素和IL-2 的产生，有助于恢复艾滋病患者的免疫功能[11]。

1.2.3 补充维生素D 维生素D 参与构建肠道上皮屏障并辅助维持肠道菌群的稳定，可以减少炎症因子的释放，是一种重要的免疫调节剂。目前已有研究证实了维生素D 和艾滋病免疫重建之间的关系，如Jiménez-Sousa 等[12]报道了缺乏维生素D 的患者外周血中CD4+T 细胞计数较低，发生炎症反应和免疫激活异常的可能性较大，提示补充维生素D 可以促进艾滋病患者的免疫重建。

除上述方法之外还有学者认为强化HAART、使用抗炎药物、维持微生物稳定、开发利用新药等方案也可恢复患者免疫功能[13]。这些方案已有一定的研究基础，但是临床证据尚不充分，有待进一步挖掘。

2 艾滋病免疫重建不全中医认识

2.1 中医对艾滋病免疫重建不全机制的认识

正气理论和免疫理论虽分属于两种医学体系，但是二者具有一定的共通性，在某种程度上相互关联。目前有学者提出了中医免疫观，主张将人体正气与免疫力相映射[14]。正气充沛则腠理紧凑，可抵挡致病因子，防止外邪入侵；又可维持体内微生物平衡，稳定内环境，支撑机体免疫功能。

关于艾滋病患者免疫功能重建不全的病因，中医根据疾病进程及临床表现将其归属于“虚劳”等范畴，认为本病患者久病体虚，正气耗竭，五脏俱损，尤以肺脾肾为主。肺为五脏之长，外合皮毛，通过口鼻与外界环境相通，在外邪入侵时最先受累；脾主运化且主肌肉，是人体气血生化的源头；肾主藏精为五脏阴阳之本，温煦各脏腑器官。肺脾肾互资互助，温养全身，补足人体正气，共同维护机体的免疫功能。姜素丽等[15]通过实验发现，运用调补脾肾法可以增加外周血中CD4+T 细胞的水平，提高免疫力，证实了脾肾调和可促进免疫的恢复。许剑等[16]通过多个角度的剖析认为艾滋病主要病机为脾虚，最终累及五脏。杨巧丽等[17]认为肾阳与人体免疫关系密切，久病及肾，在本病中后期病位为肾。上述学者的研究均证实了脾、肾、肺等脏正气亏虚是艾滋病患者免疫功能恢复受阻的重要病因。

2.2 艾滋病免疫重建不全的中医治疗

我国自发现首例艾滋病病例以来，一直在尝试运用传统医学来进行治疗。近年来中医药的运用也成为免疫重建的重要突破口，众多学者开展了广泛的基础和临床研究来验证中医药恢复免疫功能的安全性和有效性。

2.2.1 单味药 在中医理论指导下正确使用中药可稳定并促进艾滋病患者的免疫功能恢复。目前已有研究验证了灵芝的免疫增强作用，李育萍等[18]通过回顾性研究发现，运用灵芝可增加艾滋病患者CD4+T 细胞，并有助于升高辅助性T 细胞/抑制性T 细胞比值，从而促进免疫重建。雷公藤也是临床常用的抑制免疫激活的中药之一，刘宇超等[19]通过研究证实了该药对HIV 感染者免疫系统的稳定作用。除上述两味中药之外，也有文献报道了黄芪、白术、山茱萸等中药对HIV患者免疫功能的改善作用[20]。随着中药领域药理学研究的不断深入，其作用于免疫系统的机制也更加明晰，临床有效性和循证医学证据让中药在艾滋病免疫重建领域得到进一步的认可和推广。

2.2.2 中药复方 将中药按照一定的原则进行搭配可增强药物疗效，扩大治疗范围。目前国内已研制出多种针对艾滋病免疫重建不全的中药复方。张国平等[21]的一项实验表明，HIV 感染者在接受益艾康胶囊6 个月治疗后与对照组比较，CD3+、CD4+T 细胞数量增加，患者免疫功能得到了提高。文彬等[22]通过观察已接受HAART 两年以上的艾滋病患者在服用清毒胶囊6 个月后的CD4+T 细胞变化情况，得出该药有助于恢复免疫功能的结论。此外，上述研究均发现中药复方在改善患者临床症状方面具有明显的优越性。

2.2.3 其他中医特色治疗 除中药外，艾灸、针刺、穴位敷贴等中医特色疗法也可补益正气，促进免疫功能的恢复，在艾滋病领域也已有一定的研究。李璇等[23]通过研究发现，针对免疫重建不良的老年艾滋病患者，运用壮药穴位贴敷能缓解患者的焦虑抑郁情绪，在一定程度上重建免疫功能，降低机会性感染发生率。气功是一项传统中医养生方法，在肿瘤、慢性阻塞性肺疾病、抑郁等疾病中已经广泛运用，Ibañez 等[24]为了确定运用太极/气功治疗老年HIV 患者的效果，做了一项小样本临床实验设计，发现该疗法有助于稳定病情，为后期进一步的临床研究奠定基础。但这一部分研究大多集中于中老年HIV 患者，由于其身体状态的特殊性，中医特色疗法能否有效地运用于其他年龄阶段的患者有待进一步研究。

3 艾滋病免疫重建不全中西医结合治疗

我国在促进艾滋病免疫重建治疗上创新性地采取中医药联合HARRT。HAART 可抗病毒，主以攻邪，而中医药治疗可补益正气，主以扶正，中西医结合，扶正祛邪并举，协同调节患者免疫功能。有学者[25]利用meta 分析发现，中西医联合治疗在提高免疫、改善症状和减少并发症等方面均有效果。宋春荣等[26]将健脾益肾方与HARRT 相联合，通过分析治疗前后的中医证候积分和CD4+T 细胞计数，证实了中西医结合治疗的优势。咸庆飞等[27]通过实验发现，在HARRT 基础上配合温肾健脾颗粒可以帮助艾滋病患者的免疫功能恢复，抑制疾病进展。刘旭辉等[28]发现与单纯HAART比较，联合太芪培元颗粒在改善临床症状方面具有明显的优越性，并且可增加CD4+T 细胞，促进免疫重建。苏琛等[29]采用单中心、自身前后对照的设计，证实了培元胶囊在保障安全性的基础上，具有阶段性提高CD4+T 细胞计数的潜力，尤其是对于基线CD4+T 细胞计数偏低者。

4 小结

随着国内外的研究不断开展，学者们对艾滋病免疫重建不全的原因和机制的认识逐渐深入和系统化。在众多学者的努力下，中西医治疗方案都在进一步地成熟和创新，从目前的研究来看，中西医结合治疗在促进免疫重建方面的安全性和有效性毋庸置疑。但是由于研究涉及的中医药种类太过广泛，缺乏大样本量、多中心的研究，循证医学证据还有所欠缺，在推广应用上存在很大的阻力。中西医结合治疗艾滋病免疫重建不全具有极大的潜力，但其诊疗规范有待进一步地完善，依然任重道远。