时丽丽，王金玲，刘 霞，吴艳艳，王培昌

（首都医科大学宣武医院检验科，北京 100053）

神经系统副肿瘤综合征（paraneoplastic neurological syndrome，PNS）是一类与肿瘤相关的影响中枢神经系统和外周神经肌肉系统的综合征。包括抗Hu抗体、抗Yo抗体、抗Ri抗体、抗脑衰蛋白反应介导蛋白（collapsin response mediator protein，CRMP）抗体、抗Aamphiphysin抗体在内的特异性抗体检测可辅助诊断副肿瘤综合征[1]。副肿瘤性小脑变性（paraneoplastic cerebellar degeneration，PCD）是一种罕见的PNS，与抗Yo抗体阳性相关，其患者大多数为患宫颈内膜癌和乳腺癌的女性[2-3]。PCD的临床表现为眼球震颤、构音障碍以及躯干和肢体共济失调。抗Yo抗体阳性在男性中极为罕见，本研究报道1例抗Yo抗体阳性男性患者。

1 病例资料

患者，男，68岁。主因“记忆力下降4年，尿频尿急3年，行走缓慢1年”入院。患者4年前无明显诱因出现记忆力下降，表达困难。3年前出现尿频尿急，1年前出现精细动作笨拙，走路不稳，双脚有踩棉感，伴有意识丧失。3个月前无明显诱因出现尿失禁，双下肢无力，就诊于当地医院，诊断为急性脑梗死。输液治疗后，症状未见明显改善。既往史：陈旧性脑梗死，膀胱肿瘤术后。个人史及家族史无特殊。

2 相关检查结果

入院查体：神清，言语清晰，用词稍贫乏。阅读可，面部表情可，记忆力差，四肢肌力Ⅴ级，四肢肌力稍增高，格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale，GCS）为15分，美国国立卫生研究院卒中量表（the National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）评分为0分，饮水试验Ⅰ级，余正常。入院后行头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI），可见广泛皮质下脑白质损伤，诊断为帕金森综合征。肝、胆、胰、脾、肾超声检查未见异常，颅内动脉超声未见异常。颈动脉超声可见动脉粥样斑块。肺部电子计算机断层扫描（computed tomography，CT）检查示右上肺小结节。前列腺平扫+增强MRI示前列腺重度增生，不排除恶变，建议完善前列腺增强MRI。脑脊液寡克隆检测、TORCH[TO为刚地弓形虫（toxoplasma，TOX）；R为风疹病毒（rubella virus，RV），C为巨细胞病毒（cytomegalovirus，CMV），H为单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）]检测、隐球菌检测、结核分枝杆菌检测均为阴性。脑脊液Cl-和免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）A水平升高。血、脑脊液自身免疫性脑炎抗体（N-甲基-D-天冬氨酸受体）、神经脊髓炎抗体（水通道蛋白4）均为阴性，抗核抗体谱检测均为阴性，副肿瘤综合征相关抗体（抗Hu抗体、抗Ri抗体、抗Ma2抗体、抗CRMP5抗体）均为阴性。脑脊液抗Yo抗体为阴性，血清抗Yo抗体强阳性。结合临床特征，诊断为PNS。

实验室检查结果：甲状腺球蛋白抗体10.00 IU/mL（参考区间0～4 IU/mL）、抗甲状腺过氧化物酶抗体225.4 IU/mL（参考区间0～9 IU/mL），补体（complement，C）3 0.70 g/L（参考区间0.79～1.52 g/L）、C4 0.12g/L（参考区间0.16～0.38 g/L），前列腺特异性抗原8.55 ng/mL（参考区间0.01～4.00 ng/mL）、游离前列腺特异性抗原1.63 ng/mL（参考区间0.01～0.50 ng/mL）。生化项目、凝血项目、自身免疫性疾病相关筛查项目均未见明显异常。患者及家属拒绝进一步治疗，要求出院。

3 讨论

副肿瘤综合征是由肿瘤细胞释放的自身免疫性抗原导致的一种罕见的临床症状，与肿瘤分期无关[4]。神经性抗体可影响中枢神经系统、外周神经系统和肌肉神经接点，引起多种神经症状。GIOMETTO等[5]研究发现，副肿瘤综合征患者可能只出现神经系统症状而无肿瘤的临床症状。原发肿瘤可通过PNS被确诊。如果神经系统症状为主要症状，那么原发肿瘤的诊断就会变得更加困难，治疗也会被延误。对合并PNS的肿瘤患者的随访研究发现，有37.2%的患者死于肿瘤疾病进展，有27.0%的患者死亡原因与PNS有关[5]。由此可见，PNS的诊断至关重要。

根据PNS诊断标准[6]中的条例2（癌症治疗好转后的非典型神经系统综合征，且该综合征不能自行缓解）和条例4（存在典型或非典型神经系统综合征并伴有公认的抗体，如抗Hu、Yo、Ri、CRMP5、Ma2或Amphinophysin抗体），本例患者可诊断为PNS。本实验室检测抗Yo抗体的方法为免疫印迹法，试剂盒由德国欧蒙公司生产，是目前临床已广泛使用的商品化试剂盒。尽管缺少基于组织切片和转染细胞的间接免疫荧光法的佐证，但通过复检，结合该患者临床表现，基本可确定为抗Yo抗体阳性，后续将会对本病例继续进行研究。

PCD是由肿瘤诱导的针对小脑自身抗原的自身免疫反应，可引起一系列的神经系统疾病。有近30种抗体与这种疾病有关，最相关的是抗Yo抗体，阳性率可达50%[7-8]。在患小脑共济失调和抗Yo抗体阳性的患者中，有90%～98%可检出肿瘤，其中绝大多数为盆腔癌和乳腺癌[9]；在男性病例中，大部分为胃肠道和前列腺的腺癌[10]。但PCD主要累及女性，男性患者极为罕见[11]。

抗Yo抗体首次被发现是在PCD患者Purkinje细胞产生的抗体中。抗Yo抗体一般为IgG1亚型，IgG2、IgG3、IgM和IgA亚型较少见，主要存在于血液或脑脊液中[12]。抗Yo抗体可结合Purkinje细胞内游离和结合的核糖体、内质网和高尔基体[13]。抗Yo抗体结构包括2个部分：小脑变性相关蛋白2（cerebellar degeneration-related protein 2，CDR2）和1个独特的六氨基酸序列（L/FLEDVE）[14]。CDR2蛋白在转录调控中起着多种作用。CDR2 mRNA可以在所有神经元中找到，但其表达仅限于Purkinje细胞、部分脑干区域和精原细胞，而这些部位都是免疫豁免区[15]。卵巢癌和乳腺癌患者CDR2蛋白会出现过表达，而这种蛋白免疫耐受的丧失是因其触发了自身抗体的合成。

帕金森综合征一般依靠临床症状和组织病理学结果确诊[16]。与自身免疫性帕金森综合征相关的文献报道较少，以副肿瘤综合征形式出现的自身免疫性帕金森综合征均为单一病例报道，共4例[17-20]。这些报道定义了一种可治疗的帕金森综合征，即自身免疫性非典型帕金森综合征，以非典型帕金森综合征和神经元特异性抗体为特征。但不同患者病因不同，治疗方式相差也较大。本例患者行美多芭负荷试验，最大改善率仅25%。