王琨 李海红 邱焕昀 杨建波 卜超颖 纪薇 谢凤杰

[摘要] 肝衰竭是临床常见的严重肝脏损害，病情凶险，死亡率极高。内科药物治疗效果不佳，肝移植是有效的解决手段，但受供体短缺的限制，难以在临床上广泛应用。目前，非人工生物型肝支持系统常作为肝衰竭治疗的一线手段，血浆置换、双重血浆分子吸附及血浆透析滤过为临床常用的三种非生物型人工肝治疗方法，这三种治疗方法均可在一定程度上改善肝脏功能，但均存在不足之处。本文旨在对这三种方法治疗肝衰竭的疗效进行综述，以供临床参考和借鉴。

[关键词] 肝衰竭;非生物型人工肝;血浆置换;双重血浆分子吸附;血浆透析滤过;治疗

[中图分类号] R575.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0184-04

Research progress of non-biologic artificial liver in the treatment of hepatic  failure

WANG Kun1   LI Haihong2   QIU Huanyun2   YANG Jianbo2   BU Chaoying2   JI Wei2   XIE Fengjie2

1.Mudanjiang Medical University， Mudanjiang   157000， China; 2.Intensive Care Unit， Hongqi Hospital Affiliated to Mudanjiang Medical University， Mudanjiang   157000， China

[Abstract] Hepatic failure is a common and serious liver damage in clinical practice with extremely dangerous conditions and a very high mortality rate. Liver transplantation is an effective solution to the poor therapeutic effects of internal medicines. However， limited by the shortage of donors， it could hardly be widely applied in clinical practice. At present， non-biological artificial liver support system is often used as the first-line means for treating hepatic failure. Plasmapheresis， double plasma molecular adsorption and plasma diafiltration are three commonly used methods for treatment of non-biological artificial liver， all of which can improve liver function to some extent， but all of them have some shortcomings. This paper aims to review the therapeutic effects of these three methods in treatment of hepatic failure to provide clinical reference.

[Key words] Hepatic failure; Non-biologic artificial liver; Plasmapheresis; Double plasma molecular adsorption; Plasma diafiltration; Treatment

肝衰竭是由多種因素所致的严重肝脏损害[1]，为临床多发病和常见病，具有发病率高、病死率高、治愈率低等特点。内科药物治疗主要通过“加强功能”的方式治疗疾病，肝衰竭患者如只应用内科药物治疗，效果较差，病情恢复较慢，可增加并发症的发生率，其病死率可高达60%～80%[2]。与药物治疗相比，人工肝治疗主要通过“替代功能”的方式治疗疾病。近年来，人工肝治疗技术被广泛应用[3]，其优点在于可缩短患者的病程，明显降低死亡率。目前，血浆置换、双重血浆分子吸附和血浆透析滤过是肝衰竭患者常用的三种非生物型人工肝治疗模式，三种方法均可以清除体内有毒物质、降低胆红素及转氨酶水平，明显改善患者的生存状况、控制疾病的进一步发展，但是均存在一定的不足[4-5]。本文旨在对血浆置换、双重血浆分子吸附和血浆透析滤过这三种非生物型人工肝治疗模式治疗肝衰竭的疗效进行综述，以供临床参考及借鉴。

1人工肝的定义及分类

人工肝是一种暂时取代已经衰竭肝脏一部分功能的治疗方法，主要利用体外生物或机械装置清除体内多种有毒有害物质，并补充清蛋白等机体所必需的物质，以改善机体的内环境[6]。按照其原理，可将人工肝分为生物性和机械性，生物性人工肝是指应用人源性或动物源性肝细胞，利用体外的生物反应器来替代无法发挥生物功能的肝脏;机械性人工肝主要是利用特殊的化学物质和生物膜吸附机体内的有毒物质。按照性质及组成，可分为生物型人工肝、非生物型人工肝和混合型生物人工肝，生物型人工肝因缺乏高效的生物反应器和功能强大的细胞源，很难应用于临床;非生物型人工肝主要是通过血浆置换、血浆灌流、胆红素吸附、血液滤过和血液透析等技术清除肝衰竭患者体内的有毒有害物质，同时补充有益的生物活性物质的一种血液净化装置。目前，国际上应用广泛、具有显著效果的为非生物型人工肝。

2三种非生物型人工肝治疗模式治疗肝功能衰竭的研究进展

2.1血浆置换（Plasma exchange，PE）

肝脏具有合成、分泌、解毒及转化等多种复杂的功能。肝功能衰竭时，清蛋白和大部分凝血因子的合成能力减弱，血清中二者含量会明显降低;体内存在严重的代谢紊乱和毒性物质堆积;由于谷丙转氨酶（Glutamic pyruvic transaminase，ALT）及谷草转氨酶（Glutamic oxaloacetate transaminase，AST）存在于肝细胞质中，当肝细胞受损破裂时，ALT和AST大量释放，其血清含量会明显升高。PE是指将含有大量有毒有害物质的血浆通过血浆分离装置分离并弃去，在清除体内代谢产物的同时补充等量新鲜血浆，维持内环境稳定[7]。非生物型人工肝治疗模式多样，PE是目前国内用于治疗肝衰竭使用最广泛的方法[8]，可使患者体内胆红素、转氨酶及多种炎症细胞因子水平降低，补充清蛋白及部分凝血因子，对早中期肝衰竭患者的恢复有利[9]。有研究结果显示，肝衰竭患者经PE治疗后，其乏力、纳差、恶心、呕吐及腹胀等症状明显改善;ALT、AST、TBIL等肝功能指标水平也明显下降，凝血酶原活动度有所升高，可改善患者的预后[10-11]。徐晖等[12]的研究结果显示，PE不仅可使肝衰竭患者体内的ALT、AST水平明显下降，还可降低血清中炎症因子IL-12、IL-17、IL-35的水平，抑制炎症反应。也有研究结果显示[13-14]，PE对慢加急性肝衰竭早、中期的治疗较有效，但对慢性、慢加急性晚期及急性肝衰竭的治疗无明显效果。PE需要建立体外循环通路，为有创操作，操作时患者有出现穿刺意外的可能，在PE治疗过程中可能会出现过敏反应、血压下降等不良情况[15]。因此在穿刺时要规范操作，在治疗过程中需密切观察患者生命体征的变化，及时给予相应的处理。

2.2双重血浆分子吸附（Double plasma molecular adsorption system，DPMAS）

近年来DPMAS被广泛应用于临床，它主要应用离子交换树脂（BS330）和中性大孔吸附树脂（HA330-Ⅱ）特异性地吸附胆汁酸和胆红素、清除体内炎症细胞因子、降低体内假性神经递质、血氨及芳香族氨基酸的水平，使支链氨基酸与芳香族氨基酸的比例升高，可迅速改善黄疸症状，同时也可清除体内有害代谢物、抑制炎症反应、阻断肝损伤的恶性循环、防治多器官功能衰竭，为肝功能的恢复、肝脏的再生及肝移植提供较好的条件，提高治愈成功率，有利于患者的预后[16]。李荣华等[17]的研究显示，DPMAS治疗可明显降低肝衰竭患者体内的TBIL、DBIL、ALT、AST水平，显示DPMAS可改善肝功能;治疗前后白细胞和钾离子未发生明显变化，提示DPMAS治疗较少引起相关的感染和电解质紊乱。DPMAS在血浆缺乏的情况下也可较好地清除体内的有害物质。张宝文等[18-19]的研究结果显示，DPMAS在清除胆红素及炎症介质的基础上，在治疗过程中可不补充血浆，可以避免血液灌流破坏血液中的红细胞和血小板等物质。但DPMAS无法补充患者丢失的凝血因子，常需與PE联合应用，且DPMAS治疗可降低血清中清蛋白水平，延长凝血酶原时间，这可能是由于吸附柱非选择性地吸附了少量清蛋白和凝血因子，也可能是由于使用了肝素所导致，因此其在临床上的应用有待进一步研究。

2.3血浆透析滤过（Plasma diafiltration，PDF）

PDF也是治疗肝衰竭的一种较为有效的方法，是指血浆置换、透析和滤过在一个装有高度生物相容性及高选择性Evacure膜的血浆分离器内同时进行。Evacure膜具有筛选特性，不仅能清除肌酐、尿素氮等水溶性毒素和胆红素等蛋白结合毒素[20]，还能选择性地清除与肝衰竭发生发展相关的炎症细胞因子[21]。有研究结果显示，PDF可以清除低、中、高分子量的毒素，可纠正电解质和酸碱平衡紊乱，使机体内环境和血流动力学保持稳定，能够安全有效地治疗肝衰竭[22-23]。Takuya等[24]的研究结果显示，患者行PDF治疗后，其TBIL、国际标准化率比值（International normalized ratio，INR）、MELD（Model for end-stage liver disease）评分及序贯器官衰竭估计（Sequential organ failure assessment，SOFA）评分均明显下降，提示PDF治疗不仅能使肝功能和凝血功能得到改善，并且对多器官功能衰竭的恢复有益，可提高患者的生存率。钱志平等[25]的研究结果显示，在内科综合治疗的基础上使用PDF技术，患者总病死率约为70%，与国内外文献报道的肝衰竭病死率高达90%以上相比，有明显下降[26]。但较为复杂的管路连接会增加操作的复杂性，增加感染风险，也会使治疗的成本大幅度增加，因此需熟练掌握相关操作技术并严格遵守操作流程，严格无菌操作。

3 结语

肝衰竭是以黄疸、凝血功能障碍、肝性脑病、腹水等为主要表现的一组临床症候群[27]，是一种常见病，病死率极高[28-29]。内科药物治疗效果不佳，肝移植受供体短缺限制，目前仍是国内外医学界的一大难题[30-31]。近年来，非生物型人工肝支持系统被广泛应于肝衰竭的治疗，可以使患者体内多种毒素得以清除、多种必需物质得以补充、肝脏内环境得以改善[32]。PE除能够清除患者体内小、中分子量毒素和大分子物质外，也能使机体内缺乏的凝血因子、血浆活性因子、清蛋白等物质得到较好的补充，使肝脏的部分功能得以代偿，为肝细胞的修复及再生提供了良好的内环境，从而不断改善肝功能，提高患者生存率[33]。DPMAS是一种新型的组合型非生物型人工肝治疗模式，离子交换树脂为胆红素的特异性吸附剂，吸附胆红素和胆汁酸的效果较好，能够使黄疸症状迅速得到改善。PDF能清除中、大分子物质，能更好地清除血管内外可交换溶质，相比于其他的治疗模式，可以保留更多的凝血因子，减少清蛋白的丢失，调节水电解质和酸碱平衡，预防丢失综合征[34]，也可改善患者脑内能量代谢，减轻肝性脑病，促进肝功能恢复。综上所述，三种非生物型人工肝治疗肝衰竭安全有效，值得推广，但目前存在的问题仍需要进一步改进。

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（收稿日期：2020-01-15）