孟湘禄

[摘要] 目的 探討重组人生长激素（rhGH）对特发性矮小症（ISS）的临床疗效及对患儿内分泌轴的影响，分析rhGH治疗ISS的机制。 方法 选择2017年1月至2019年1月于本院接受诊治的ISS患儿共74例，每晚于患儿睡前为其皮下注射rhGH 0.15 U/kg，共治疗6个月。比较患儿治疗前后的身高、体重、年生长速率（GV）、骨龄与总甲状腺素（T4）、促甲状腺激素（TSH）、胰岛素样生长因子1（IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（IGFBP-3）水平。 结果 治疗前、治疗3个月、6个月，患儿骨龄、T4、TSH未出现明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，患儿治疗3个月结束时与治疗6个月结束时的身高、体重、GV与IGF-1、IGFBP-3水平均明显增长，差异有统计学意义（P<0.05）;与治疗3个月比较，患儿治疗6个月的身高、体重、GV与IGF-1、IGFBP-3水平均明显增长，差异有统计学意义（P<0.05）。 结论 rhGH对ISS的临床疗效显著，能有效促进患儿身高、体重与GV的增长，原因可能在于rhGH可有效提升患儿的生长激素-胰岛素样生长因子（GH-IGFs）轴功能。

[关键词] 特发性矮小症;重组人生长激素;内分泌轴;胰岛素样生长因子1;胰岛素样生长因子结合蛋白3

[中图分类号] R725.8          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2021）03-0064-03

Effect of recombinant human growth hormone on endocrine axis in children with idiopathic short stature

MENG Xianglu

Department of Pediatrics， Jiamusi Maternal and Child Health Hospital in Heilongjiang Province， Jiamusi   154002， China

[Abstract] Objective To explore the clinical efficacy of recombinant human growth hormone （rhGH） on idiopathic short stature （ISS） and its effect on the endocrine axis of children， and to analyze the mechanism of rhGH in the treatment of ISS. Methods A total of 74 children with ISS who were diagnosed and treated in our hospital from January 2017 to January 2019 were selected， and were subcutaneously injected with rhGH 0.15 U/kg for 6 months before going to bed every night. The levels of height， weight， annual growth velocity （GV）， bone age and total thyroxine （Tyroxine， T4）， thyroid stimulating hormone（TSH）， insulin-like growth factor 1（IGF-1）， insulin-like growth factor binding protein 3（IGFBP-3） before and after treatment like growth factor 1 were compared. Results There was no significant difference in bone age，T4， TSH before treatment， at 3 months and 6 months of treatment（P>0.05）. The height， weight， GV and IGF-1， IGFBP-3 levels at 3 months and 6 months of treatment were higher than those before treatment（P<0.05）. The height， weight， GV， IGF-1 and IGFBP-3 levels of children at the end of 6 months of treatment increased significantly compared with those at end of the 3 months of treatment（P<0.05）. Conclusion rhGH has a significant clinical effect on ISS and can effectively promote children′s height， weight and GV.The reason may be that rhGH can effectively increase the growth hormone-insulin-like growth factors（GH- IGFs） axis function.

[Key words] Idiopathic short stature; Recombinant human growth hormone; Endocrine axis; Insulin-like growth factor 1; Insulin-like growth factor binding protein 3

特发性矮小症（Idiopathic short stature，ISS）是引起儿童期身材矮小的常见原因，会严重影响患儿的心理健康及生活质量，而其具体病因至今仍不明确。黄丽娟等[1]的研究指出，ISS患儿的胰岛素样生长因子1（Insulin-like growth factor 1，IGF-1）、胰岛素样生长因子结合蛋白3（Insulin-like growth factor binding protein 3，IGFBP-3）水平明显偏低，提示ISS的发生与内分泌状况具有一定关联。临床上常采用重组人生长激素（Recombinant human growth hormone，rhGH）治疗ISS，该药具有调节代谢、增强免疫、促进组织生长等多种作用，对ISS的疗效值得肯定，但目前关于其治疗机制的研究较少[2-3]。基于此，本研究观察rhGH对ISS的临床疗效及对患儿内分泌轴的影响并进行分析，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年1月至2019年1月于本院接受诊治的ISS患儿共74例。纳入标准：①根据《矮身材儿童诊治指南》[4]中相关标准确诊;②临床资料完整;③出生时体重、血糖等状况均正常。排除标准：①患有遗传性代谢病、染色体疾病、甲状腺功能异常等病症;②近2个月内使用过外源性维生素D或肾上腺皮质激素;③伴有垂体病变;④合并肝肾等器官功能障碍;⑤伴有精神疾病或智力障碍。其中，男40例，女34例;年龄4～11岁，平均（7.48±2.89）岁。本研究经我院医学伦理委员会批准，且患儿家属均自愿签署知情同意书。

1.2 方法

所有患儿均接受rhGH注射液[长春金赛药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20173004，规格：每支4.5 IU/（1.5 mg·0.9 mL）]治疗，每晚临睡前皮下注射0.15 U/kg，连续给药6个月。治疗期间给予患儿饮食、作息、运动等方面的指导。

1.3 观察指标及评价标准

分别于治疗前1 d、治疗3个月、6个月评估rhGH注射液的临床疗效及对内分泌轴的影响。①临床疗效评估：测量患儿的身高与体重;计算患儿年生长速率（Giowth velocity，GV），GV=（治疗后身高-治疗前身高）/3×12;行X线片检查，评估患儿骨龄。②下丘脑-腺垂体-甲状腺（Hypothalamic-pituitary-adrenal，HPA）轴功能评估：清晨抽取患儿空腹静脉血4 mL，以3000 r/min速度做离心处理，分离出血清后采用酶联免疫吸附法检测总甲状腺素（Thyroxine，T4）、促甲状腺激素（Thyroid stimulating hormone，TSH）水平，试剂盒分别由上海抚生实业有限公司、上海晶抗生物工程有限公司提供。③生长激素-胰岛素样生长因子（Growth hormone-Insulin like growth factors，GH-IGFs）轴功能评估：分离出血清后采用化学发光免疫法检测IGF-1与IGFBP-3水平，试剂盒均由上海康朗生物科技有限公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS 23.0统计学软件进行数据处理，计量资料以（x±s）表示，组内采用配对样本t检验，多时点间采用重复度量方差分析检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后身高、体重、GV、骨龄比较

治疗前、治疗3个月、6个月患儿骨龄未出现明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）;与治疗前比较，患儿治疗3个月与6个月的身高、体重、GV均明显增长，差异有统计学意义（P<0.05）;与治疗3个月比较，患儿治疗6个月的身高、体重、GV均明显增长，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 治疗前后T4、TSH水平比较

治疗前、治疗3个月、6个月患儿T4、TSH水平均未出现明显变化，差异无统计学意义（P>0.05）。见表2。

2.3 治疗前后IGF-1、IGFBP-3水平比较

与治疗前比较，患儿治疗3个月与6个月的IGF-1、IGFBP-3水平均明显提高，差异有统计学意义（P<0.05）;与治疗3个月比较，患儿治疗6个月的IGF-1、IGFBP-3水平均明显提高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。

3 讨论

ISS是导致身材矮小的常见原因，其典型特征是患儿生长迟缓、身高低于正常同龄儿的2个标准差或低于第三百分位数，但并无血糖、器官、饮食等其他方面的明显异常[5]。目前，ISS的发病机制仍未明确。现有研究认为，矮小症的发生涉及遗传学、内分泌学、营养学、生理学与神经学等多种学科，常见病因包括生长激素缺乏与甲状腺功能低下[6]。然而，ISS患儿通常并不存在生长激素缺乏与甲状腺功能低下的症状。贺岩等[7]临床研究发现，ISS患儿的IGF-1、IGFBP-3水平明显偏低。IGF-1与IGFBP-3有调节细胞生长、凋亡的作用，二者属于GH-IGFs轴，而GH-IGFs轴是人体重要的内分泌轴。因此，内分泌轴功能低下可能与ISS的发生存在重要关系。

目前，诸多研究证实，rhGH对ISS具有确切疗效，能有效促进患儿生长发育，增加患儿成年后的最终身高，且不会导致骨龄增大与青春期提前[8-9]。rhGH是通过重组DNA技术制成，能促进组织生长，调节机体代谢与免疫系统，增加肌细胞数目与体积，并可提升营养物的转化率[10]。但目前，关于rhGH对ISS治疗机制的研究报告较少，而本研究结果则显示，治疗后，患儿身高、体重与GV明显增长，提示rhGh可有效促进ISS患儿生长发育，这与目前已知的rhGh疗效一致。治疗前后，患儿T4、TSH水平正常，未出现明显变化。T4、TSH均是属于HPA轴的重要激素，故可推测ISS的发生与HPA轴功能状况无关联，且rhGh不会影响HPA轴功能。HPA轴可参与应激反应的控制，并可调节消化、免疫、情绪、能量存储消耗等诸多身体活动，故根据本研究结果可进一步推测，消化、能量存储消耗与ISS的发生无关。治疗后，患儿IGF-1、IGFBP-3水平明显提升，这与党桂娟等[11]的研究结果一致。IGF-1属多肽蛋白物质，是生长激素生成过程的必需物，具有促进细胞有丝分裂与细胞分化，调节细胞生长、增殖及凋亡，进而促进人体生长的作用[12-14]。IGFBP-3则是IGF-1的主要结合蛋白，可调节IGF-1，诱导细胞凋亡，协同生长因子发挥生物学作用[15-16]。IGF-1、IGFBP-3在GH-IGFs轴中具有重要地位，结合本研究结果与现有研究结果可推测，GH-IGFs轴功能低下与ISS的发生存在密切关系，GH-IGFs轴功能低下可导致细胞活动相关蛋白的生成减少，进而影响患儿生长发育，而rhGH则能通过调节GH-IGFs轴，促进IGF-1、IGFBP-3生成，起到治疗ISS的效果。本研究选取的样本量较小，且观察时间较短，故研究具有一定局限性，GH-IGFs軸与ISS之间的具体关系还需未来展开大样本的前瞻性研究加以验证。此外，人体的内分泌系统十分复杂，除GH-IGFs轴以外，其他内分泌轴如性腺轴与ISS的关系如何以及是否会受rhGH的影响，也有待进一步研究。

综上所述，rhGH对ISS的临床疗效确切，能有效增加患儿的身高、体重与GV，其中机制可能是ISS的发生主要与GH-IGFs轴功能降低有关，而rhGH可增强GH-IGFs轴功能，促进患儿机体内的IGF-1、IGFBP-3生成，进而促进患儿生长发育。

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（收稿日期：2020-08-24）