温健男 杨亲亲 程超 左长京

1 海军军医大学第一附属医院核医学科, 上海 200433；2 北部战区总医院第一派驻门诊部, 沈阳 110001

前列腺癌（prostate carcinoma，PCa）是全世界发病率居第2、病死率居第5 的男性恶性肿瘤，每年新发患者约141.4 万例，病死患者约37.5 万例[1]。在我国，PCa 的发病率呈持续上升态势，1998 年为3.5/10 万，至2008 年达11.0/10 万，居男性恶性肿瘤发病率的第6 位；长三角地区为显著高发区域[2]。D'Amico 标准依据血清前列腺特异抗原（prostate specific antigen，PSA）水平、格里森评分（Gleason score，GS）和肿瘤累及范围对PCa 患者进行风险分层，不同风险患者的治疗决策及预后迥异[3]。传统影像学检查方法在PCa 的风险分层、精确分期、低水平PSA 生化复发的诊断等方面效能不足。为了更好地满足临床需要，PET/CT 特异性显像剂68Ga 标记的前列腺特异性膜抗原（prostate specific membrane antigen，PSMA）开始应用于PCa的显像，其中以68Ga-PSMA-11 最常见。目前，对初诊PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的研究较少，海外的研究主要为基于欧美人群的小样本、单中心的诊断效能研究[4]。本研究初步探究68Ga-PSMA-11 PET/CT 的代谢体积参数在不同维度风险分层的初诊PCa 患者之间的差异。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2019 年1 月至12 月于海军军医大学第一附属医院核医学科行68Ga-PSMA-11 PET/CT检查的85 例初诊PCa 患者的临床资料，患者年龄49～88（69.1±7.7）岁，所有患者均签署了知情同意书。本研究获得海军军医大学第一附属医院伦理委员会批准和研究数据备案（方案受理编号：2019-029，伦理批件编号：CHEC2019-0905）。

纳入标准：（1）临床资料完整，首次经前列腺活体组织穿刺检查结果确诊为PCa 且1 个月内行68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像；（2）行68Ga-PSMA-11 PET/CT 检查前未经任何临床治疗（包括手术、内分泌治疗和放化疗等）；（3）68Ga-PSMA-11 PET/CT检查前2 周内血清水平检测结果显示PSA 异常（≥4 ng/mL）（正常参考值0～4 ng/mL）。

排除标准：（1）临床资料不完整；（2）已接受治疗；（3）同时罹患其他肿瘤；（4）医学数字成像和通信（DICOM）图像上无法明确病灶性质。

1.2 68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像

使用740 MBq68Ge/68Ga 发生器（德国ITG 公司，放射化学纯度＞95%）自动淋洗PSMA-11 前体（上海嘉标生物科技有限公司），合成68Ga-PSMA-11。患者注射示踪剂前静息15 min，按体重静脉给药（2.00～2.33 MBq/kg）后静息50 min，饮水及排空尿液后行PET/CT（德国西门子公司Biograph 64 型）显像。扫描时双手置于身体两侧，范围从头部至股骨中段；先行体部CT 显像，扫描参数：电流80 mA、电压120 kV、层厚2.5 mm；再行体部PET 显像，共采集6 个床位，每床位约2.5 min，扫描时管电流依组织的厚度及密度自动调节强度。数据衰减校正后行迭代重建，应用麦迪克斯工作站系统（北京麦迪克斯科技有限公司）对图像行自动对位融合，得到横断面、冠状面、矢状面断层图像及最大密度投影图像。

1.3 影像诊断及数据采集

68Ga-PSMA-11 PET/CT 图像由2 位经验丰富的核医学副高级职称以上医师采用双盲阅片法分析，意见不一致时，以讨论后的一致意见为准。

前列腺、唾液腺、泪腺、下颌下腺、肝脏、小肠、胰腺可见正常生理性摄取；骨骼、关节退变等可见不规则性摄取；胆囊、肾脏、输尿管、膀胱可见生理性摄取。生理性摄取和浓聚灶以外的局部异常摄取灶则诊断为肿瘤病灶。前列腺内的肿瘤病灶为PCa 原发灶，前列腺毗邻组织肿瘤病灶为直接侵犯灶，淋巴结和骨骼的肿瘤病灶为转移灶。

采用三维勾画法在PET/CT 融合图像上自动测量和勾画肿瘤病灶ROI，系统自动计算出病灶SUVmax、平均标准化摄取值（mean standardized uptake value，SUVmean）等参数。以SUVmax的40%为界值，应用麦迪克斯软件自动勾画和计算ROI内SUVmax大于上述界值部分的体积，记为PSMA肿瘤体积（tumor volume of PSMA，PSMA-TV）；病灶半定量值SUVmean与其PSMA-TV 的乘积记为该病灶的PSMA 总量（total lesion of PSMA，TLPSMA）；患者的全身视野内所有病灶的TL-PSMA的加和定义为全身肿瘤总量，记为TL-PSMA全身，其反映了患者的全身肿瘤负荷。相应的，PCa 原发灶及直接侵犯灶的TL-PSMA 和PSMA-TV 分别定义为TL-PSMA原发、PSMA-TV原发；转移灶的TLPSMA 和PSMA-TV 分别定义为TL-PSMA转移、PSMA-TV转移。TL-PSMA全身=TL-PSMA原发+TLPSMA转移； PSMA-TV全身=PSMA-TV原发+PSMATV转移。

1.4 患者分组

以GS=8 分为临界值，将患者分为GS＜8 分组和GS≥8 分组；以PSA=20 ng/mL 为临界值，将患者分为PSA≤20 ng/mL 组和PSA＞20 ng/mL 组；根据临床分期的不同，将患者分为临床T1～T2 期组和临床T3～T4 期组；根据是否发生肿瘤转移将患者分为转移组和无转移组。

根据美国国立综合癌症网络指南[2]的推荐，将85 例患者按PCa 的风险分层分为中低风险组和高风险组，即同时符合GS＜8 分、PSA≤20 ng/mL、临床T1～T2 期3 个条件者被划入中低风险组；符合GS≥8 分、PSA＞20 ng/mL、临床T3～T4 期3 个条件中任何1 个条件者即被划入高风险组。

1.5 统计学方法

应用SPSS 21.0 软件统计分析数据。符合正态分布且方差齐的计量资料以±s表示；不符合正态分布的计量资料用中位数与范围表示。组间68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的比较采用两独立样本非参数Mann-Whitney 秩和检验。所有统计显著性检验均为双尾检验，P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床特征与68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像结果

85 例患者的68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像结果均呈阳性，其中，无转移组46 例（54.1%），转移组39 例（45.9%）。在转移组中，仅有1 个转移灶的患者10 例（11.8%），有2～9 个转移灶的患者19 例（22.4%），有10 个及以上转移灶的患者10 例（11.8%）。

GS＜8 分组的患者33 例（38.8%），GS≥8 分组的患者52 例（61.2%）。PSA≤20 ng/mL 组的患者34例（40.0%），PSA＞20 ng/mL 组的患者51 例（60.0%）。临床T1～T2 期组的患者53 例（62.4%），临床T3～T4 期组的患者32 例（37.6%）。低中风险组患者15 例（17.6%），高风险组患者70 例（82.4%）。

患者年龄、GS、PSA、临床T 分期、风险分层等具体结果见表1。

表1 85 例PCa 患者的临床特征与68Ga-PSMA-11 PET/CT显像的结果Table 1 Clinical characteristics and 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT findings of 85 prostate carcinoma patients

2.2 68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较

由表2 可知，高风险组SUVmax、PSMA-TV原发、PSMA-TV全身、TL-PSMA原发、TL-PSMA全身的中位数均高于低中风险组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。由表3 可知，转移组SUVmax、PSMA-TV原发、PSMA-TV全身、TL-PSMA原发、TLPSMA全身的中位数均高于无转移组，且差异均有统计学意义（均P＜0.05）。

表2 不同风险分层的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较[中位数（范围）]Table 2 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different risk stratification (median (range))

表3 不同转移情况的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较[中位数（范围）]Table 3 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different metastasis (median (range))

由表4 可知，GS≥8 组SUVmax、PSMA-TV原发、PSMA-TV全身、TL-PSMA原发、TL-PSMA全身的中位数均高于GS＜8 组，除PSMA-TV原发外，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。由表5 可知，PSA＞20 ng/mL 组SUVmax、PSMA-TV原发、PSMA-TV全身、TL-PSMA原发、TL-PSMA全身的中位数均高于PSA≤20 ng/mL 组，且差异均有统计学意义（均P＜0.001）。由表6 可知，临床T3～T4 期组SUVmax、PSMA-TV原发、PSMA-TV全身、TL-PSMA原发、TLPSMA全身的中位数均高于临床T1～T2 期组，且差异均有统计学意义（均P＜0.001）。

表4 不同GS 评分的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较[中位数（范围）]Table 4 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different GSs (median (range))

表5 不同PSA 水平的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较[中位数（范围）]Table 5 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients with different PSA levels (median (range))

表6 不同临床T 分期的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数的差异比较[中位数（范围）]Table 6 Comparison of metabolic volume parameters of 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT in prostate carcinoma patients at different clinical T stages (median (range))

2.3 典型病例的图像

本研究特选取了4 例典型PCa 患者的68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像图，这4 例患者的全身肿瘤负荷呈增加的趋势（图1～4）。

图1 前列腺癌中低风险无转移患者的前列腺68Ga-PSMA-11 PET/CT 横断面显像图（A）及最大密度投影图（B） 患者男性，66 岁，GS 为6 分，前列腺特异抗原水平为7.42 ng/mL。A 中的前列腺癌原发灶SUVmax 为4.5，TL-PSMA全身为3.2 cm3；B 中全身未见前列腺癌转移。 PSMA 为前列腺特异性膜抗原；PET/CT 为正电子发射断层显像计算机体层摄影术；GS 为格里森评分；SUVmax 为最大标准化摄取值；TL 为肿瘤总量Figure 1 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT transverse image of prostate (A) and maximum density projection image (B) in low risk and non-metastatic patient with prostate carcinoma

3 讨论

肿瘤负荷的评估受肿瘤分布、形状、功能和肿瘤病灶内坏死组织等多种因素的影响，手术标本体积并不能完全反映肿瘤活性成分的多寡及异质性。常规影像学检查难以精准评估多发转移性PCa 患者的全身肿瘤负荷。由于丧失了根治性切除手术的机会，多发转移性PCa 的治疗手段以内分泌治疗、化疗、体内外照射治疗等综合治疗为主，而全身肿瘤负荷与疗效评估、生存时间等密切相关。由此可见，评价肿瘤负荷对于指导临床决策很有意义。

PSA 是临床上反映PCa 肿瘤负荷和进展最常用的血清标志物，血清PSA 水平与肿瘤负荷存在一定的相关性，这与临床经验一致，之前的研究也支持该结论[5]，但是单纯依靠血清PSA 水平评估肿瘤负荷的准确性欠佳。PCa 细胞膜上的PSMA 表达水平增加，而68Ga-PSMA-11 与PSMA 的高亲和力是进行靶向68Ga-PSMA-11 PET/CT 显像的分子基础[6]。多项研究结果证实，68Ga-PSMA-11 PET/CT的诊断效能优于常规影像学检查，其摄取参数与PSA、GS 显著相关。Basha 等[7]对173 例初诊为PCa 患者的前瞻性研究结果显示，68Ga-PSMA-11 PET/CT 诊断的灵敏度高达96%。Meyrick 等[8]在一项纳入70 例PCa 患者的研究中发现，在PSA＜5 ng/mL、5 ng/mL≤PSA≤10 ng/mL、PSA＞10 ng/mL时，68Ga-PSMA-11 PET/CT 的检出率分别为73%、90%、97%。Uprimny 等[9]对90 例确诊为PCa 的患者进行回顾性研究，结果显示，GS 为6 分、7 分、8～10 分3 个组的原发灶SUVmax中位数分别为5.9、8.3、8.2；PSA＞10.0 ng/mL 组的原发肿瘤SUVmax高于PSA≤10.0 ng/mL 组（中位数分别为17.6、7.7）。Ergül 等[10]通过68Ga-PSMA-11 PET/CT 对78 例PCa患者进行初次分期研究，结果显示，PSA 与原发灶SUVmax呈中度相关（r=0.57），而GS 与原发灶SUVmax呈弱相关（r=0.28）；GS 为6～7 分和8～10分的组间比较，原发灶SUVmax的中位数差异有统计学意义（P=0.003）；PSA＜10 ng/mL、10 ng/mL≤PSA≤20 ng/mL、PSA＞20 ng/mL 的3 个组间比较，SUVmax的中位数差异有统计学意义（P=0.009）；无转移和转移亚组间比较，SUVmax的中位数差异亦有统计学意义（P=0.003）。但是目前对初诊PCa 患者全身肿瘤负荷在不同GS、PSA 组间差异的研究较少。

图2 前列腺癌高风险无转移患者的前列腺68Ga-PSMA-11 PET/CT 横断面显像图（A）及最大密度投影图（B） 患者男性，65 岁，GS 为7 分，前列腺特异抗原水平为45.99 ng/mL。A 中见前列腺癌原发灶SUVmax 为15.2，TL-PSMA全身为154.0 cm3；B 中全身未见前列腺癌转移。PSMA 为前列腺特异性膜抗原；PET/CT 为正电子发射断层显像计算机体层摄影术；GS 为格里森评分；SUVmax 为最大标准化摄取值；TL为肿瘤总量Figure 2 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT transverse image of prostate (A) and maximum density projection image (B) in high risk non-metastatic patient with prostate carcinoma

图3 前列腺癌高风险寡转移患者的多发胸椎及附件68Ga-PSMA-11 PET/CT 横断面显像图（A、B）、前列腺横断面融合图（C）及最大密度投影图（D） 患者男性，72 岁，GS 为9 分，前列腺特异抗原水平为75.00 ng/mL。A 中T3 椎体转移灶SUVmax 为20.7，TL-PSMA 为331.5 cm3；B 中T10 椎体附件转移灶SUVmax 为13.3，TL-PSMA 为124.7 cm3；C 中前列腺癌原发灶SUVmax 为20.4，TL-PSMA全身为657.8 cm3；D 中见多发转移灶。PSMA 为前列腺特异性膜抗原；PET/CT 为正电子发射断层显像计算机体层摄影术；GS 为格里森评分；SUVmax 为最大标准化摄取值；TL 为肿瘤总量Figure 3 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT images of thoracic vertebrae and accessories with 2 metastases(A, B), transverse image of prostate (C) and maximum density projection image (D) in high risk oligometastatic patient with prostate carcinoma

图4 前列腺癌高风险多发转移患者的胸、骶椎及附件68Ga-PSMA-11 PET/CT 横断面显像图（A、B）、前列腺横断面融合图（C）及最大密度投影图（D） 患者男性，55 岁，GS 为9 分，前列腺特异抗原水平为502.45 ng/mL。A 中T3 椎体转移灶SUVmax 为10.1，TL-PSMA 为40.9 cm3；B 中S1 椎体转移灶SUVmax 为9.2，TL-PSMA 为90.5 cm3；C 中前列腺癌原发灶SUVmax 为4.3，TL-PSMA全身为207.4 cm3；D 中见多发转移灶。PSMA 为前列腺特异性膜抗原；PET/CT 为正电子发射断层显像计算机体层摄影术；GS 为格里森评分；SUVmax为最大标准化摄取值；TL 为肿瘤总量Figure 4 68Ga-prostate specific membrane antigen-11 PET/CT images of thoracic, sacral vertebrae and accessories with multiple metastases (A, B), transverse images of prostate (C) and maximum density projection image (D) in high risk patient with multiple metastases of prostate carcinoma

Schmuck 等[11]回顾性分析了101 例根治术后复发的PCa 患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 的代谢体积参数，结果显示PSA 与PSMA-TV全身和TLPSMA全身均呈显著相关（r=0.48、0.52），但与SUVmax和SUVmean不相关；这表明，相比SUVmax，PSMA-TV 和TL-PSMA 能更好地评估PCa 根治术后的复发和转移。Schmidkonz 等[12]对142 例生化复发PCa 患者共641 个68Ga-PSMA-11 PET/CT 阳性病灶的研究结果表明，PSMA-TV、TL-PSMA 与血清PSA 水平相关，不同GS 组间TL-PSMA 差异有统计学意义；23 例患者治疗（外照射、雄激素剥夺、多西他赛化疗）后出现了PSA 水平的降低，其中TL-PSMA 随PSA 水平降低的有20 例，SUVmax随PSA 水平降低的有17 例，在反映PSA 水平的降低程度方面，TL-PSMA 和SUVmax比CT 测量的病灶大小更优。应用18F-NaF PET/CT 量化PCa 患者肿瘤负荷的研究也得出类似的结果[13]。我国的研究数据也支持上述结论，Liu 等[14]对68Ga-PSMA-617 PET/CT 代谢体积参数的研究结果表明：以PSMA-TV 和TL-PSMA为核心数据的模型可以预测PCa 的转移风险，ROC 的AUC 分别为0.863 和0.848；而SUVmax模型则不能预测该风险。由于68Ga-PSMA-617 与68Ga-PSMA-11 的药代动力学相似，其结果对68Ga-PSMA-11 具有参考价值。无创性的全身影像学检查方法68Ga-PSMA PET/CT 的诊断效能优异，且其代谢体积参数能够准确反映肿瘤的恶性程度、分期、肿瘤负荷和侵袭性，在评估PCa 的危险分层和转移风险方面具有一定潜力。

本研究在一定程度上规避了先前研究的缺点，纳入研究的都是自然到访且没有经过任何治疗的初诊PCa 患者。雄激素剥夺治疗等内分泌治疗会改变肿瘤细胞的PSMA 表达[15]，从而改变SUVmax临界值和影响代谢体积参数；所以相比于经过治疗的患者，尤其是经内分泌治疗后的患者，初诊患者代谢体积等定量参数更能真实地反映肿瘤行为、分布和侵袭性。von Eyben 等[16]的Meta 分析（其中6 项研究应用68Ga-PSMA PET/CT，1 项研究同时应用68Ga-PSMA PET/CT 和68Ga-PSMA PET/MRI）结果表明，首次应用68Ga-PSMA PET/CT 或68Ga-PSMA PET/MRI 进行肿瘤分期时，肿瘤的转移率为24.5%（40/163）。TL-PSMA、PSMA-TV、原发肿瘤SUVmax等参数在不同组间的差异有统计学意义，与之前的多项研究结果一致[10,17]，也符合临床经验和逻辑预期。免疫组化经典研究结果证实，前列腺良性病变上皮细胞虽然也可表达PSMA，但表达水平显著低于PCa 细胞，PCa 细胞的PSMA高水平表达与较高的GS 呈显著相关[18]。上述研究结果证明了原发性PCa 中PSMA 的过度表达、高SUVmax与晚期肿瘤、高GS 和治疗前高PSA 水平呈正相关，PSMA 过表达是PCa 预后不良的危险因素[19]。这些都为本研究提供了强有力的佐证。

本研究的临床意义在于用统计学的方法证实了不同风险分层各组间TL-PSMA全身、原发肿瘤SUVmax的差异有统计学意义。分化差的肿瘤有着更高的摄取、GS 和PSMA 表达，更强的侵袭性，更多的转移灶及更大的肿瘤负荷。由于放射性核素在肿瘤转移灶内的活度反映了吸收剂量，用于显像的68Ga-PSMA-11、68Ga-PSMA-617 是筛选177Lu-PSMA-617 治疗潜在受益者的利器，但治疗价值尚需进一步研究确定，以它们为代表的诊疗一体化组合在指导临床、疗效评估和生存预测方面有一定的价值[20]。

本研究为单中心、小样本量的回顾性研究。由于纳入标准严苛，患者数量较少，因此各组间均采用二分类法进行比较分析，没有进行三分类及以上有序亚组的差异研究。对每个转移灶进行活体组织穿刺检查来验证68Ga-PSMA-11 PET/CT 的阳性病灶，在实践和伦理上显然是不现实的，因此转移灶的确诊以2 名副高级职称医师的共同诊断为准。本研究采用阈值法计算得到的PSMA-TV 和TL-PSMA难免存在系统误差，尚未对其他阈值进行尝试探索。总而言之，初诊为PCa 的患者68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数在不同风险分层的各组之间的差异有统计学意义，转移组和高风险组的初诊PCa 患者，其原发灶摄取和全身肿瘤负荷更高。68Ga-PSMA-11 PET/CT 代谢体积参数在指导临床对初诊PCa 患者的风险分层方面有一定应用价值。

利益冲突本研究由署名作者按以下贡献声明独立开展，不涉及任何利益冲突。

作者贡献声明温健男负责命题的提出、文献的查阅、数据的测量与分析、论文的设计与撰写；杨亲亲负责论文的设计、审阅与撰写；程超负责论文的设计、审阅与修改；左长京负责命题的提出、论文的设计、审阅和最终版本的修改。