李洲成 彭菲 向元楚 黄艳春 刘玉平 费明珠 姚辉

近年来，甲状腺疾病的发病率呈现出急剧上升态势及年轻化趋势。妊娠期甲状腺功能异常不仅会增加流产、早产、低出生体重等不良妊娠结局的发生风险，还会影响胎儿神经智力发育，并增加母亲产后远期发生糖尿病、甲状腺疾病的风险[1]，因此目前已成为国内外关注的热点。亚临床甲状腺功能减退症（SCH）是妊娠期甲状腺功能异常中最常见的，其是指孕妇促甲状腺激素（TSH）水平高于妊娠期特异的参考值上限，而血清游离甲状腺素（FT4）水平在参考范围内[2]。大量临床研究表明，SCH与妊娠不良结局相关，但目前国内外对于妊娠合并亚临床甲减的诊断、治疗尤其是甲状腺过氧化物酶抗体（TPOAb）阴性者尚未达成共识[3]。ATA指南推荐妊娠期SCH合并TPOAb阳性者予以L-T4（左甲状腺素钠片）治疗，合并TPOAb阴性者既不推荐也不反对[4]。而美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会推荐对所有妊娠期SCH患者予以L-T4治疗[5-6]。而国内2012颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出对于妊娠合并TPOAb阳性的患者应定期监测甲状腺功能，出现甲状腺功能异常才给予治疗[7]。本研究通过前瞻性随机对照研究，探讨妊娠期亚临床甲减左甲状腺素钠片治疗及TPOAb状态对妊娠结局的影响，旨在为临床中妊娠合并SCH的治疗提供参考依据，具体如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2017年10月-2019年10月在邵阳学院附属第二医院产科门诊建档并定期产检的孕妇。纳入标准：（1）早期B超检查证实为单活胎；（2）无甲状腺疾病及自身免疫性疾病；（3）无甲状腺疾病的家族史；（4）孕期头颈部未接受过X线和大剂量放射治疗；（5）所有病例知情后愿意接受甲状腺功能检测。排除标准：滋养细胞疾病或妊娠剧吐。经知情同意及筛选后入选1 762例孕妇，其中1 035例为首次妊娠，727例为多次妊娠，309例存在甲状腺功能异常，124例为SCH。其中SCH患者年龄19～42岁，平均（27.23±3.52）岁。根据随机原则将124例SCH患者分为治疗组及随访组，各62例，由于治疗组中3名患者首次就诊后自行停药且再次复诊时拒绝治疗，故将其并入随访组。同时随机选取600例甲状腺功能无异常孕妇作为对照组。其中治疗组年龄19～41岁，平均（27.01±3.87）岁；随访组年龄22～42岁，平均（27.53±3.05）岁；对照组年龄18～46岁，平均（28.01±3.12）岁。三组年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法

治疗组予以左甲状腺素钠片（优甲乐，德国默克公司，国药准字J20160065，规格50 μg）进行替代治疗。治疗方案：给予患者每日清晨空腹服用L-T4。服用剂量根据患者自身TSH水平选择，具体为：患者TSH＞4.0 mIU/L，L-T4起始剂量为50～100 μg/d；患者体内TSH为2.5～4.0 mIU/L，L-T4起始剂量为25～50 μg/d，同时密切观察患者耐受程度而增加L-T4剂量。随访组患者不予用药处理，但定期密切随访监测患者体内TSH水平。对照组为甲状腺功能无异常孕妇，只作定期复查甲状腺功能，不采取任何用药处理。

1.3 观察指标

监测孕妇甲状腺功能，参照美国ATA指南标准，划分TSH正常范围为：孕早期0.1～2.5 mIU/L，孕中期0.2～3.0 mIU/L，孕晚期0.3～3.0 mIU/L。根据患者体内TPOAb水平，参照标准，定义TPOAb≥60 IU/ml为阳性，标记为TPOAb（+）；TPOAb＜60 IU/ml为阴性，标记为 TPOAb（-）。

观察治疗组、随访组和对照组妊娠期高血压、妊娠期糖尿病、流产、早产、胎儿窘迫、新生儿异常等不良妊娠结局发生情况，对TPOAb（+）组、TPOAb（-）组不良妊娠结局进行统计分析。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料以（±s）表示，采用t检验；计数资料以率（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 分组治疗情况

TPOAb（+）共有49例（39.52%），其中30例（61.22%）接受L-T4治疗，为治疗组，19例（38.78%）为随访组；TPOAb（-）共有75例（60.48%），其中29例（38.67%）接受L-T4治疗，为治疗组，46例（61.33%）为随访组。

2.2 L-T4替代治疗对患者不良妊娠结局的影响

治疗组不良妊娠结局发生率为16.95%，低于随访组的35.38%，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组（18.67%）比较差异无统计学意义（P＞0.05），随访组不良妊娠结局发生率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 L-T4替代治疗对患者不良妊娠结局的影响 例（%）

2.3 TPOAb不同状态下L-T4替代治疗对患者不良妊娠结局的影响

TPOAb（+）状态下，治疗组不良妊娠结局发生率为13.33%，低于随访组的47.37%，差异有统计学意义（P＜0.05）；TPOAb（-）状态下，治疗组不良妊娠结局发生率为20.69%，随访组为30.43%，差异无统计学意义（P＞0.05），见表 2。

表2 TPOAb不同状态下L-T4替代治疗对患者不良妊娠结局的影响 例（%）

3 讨论

甲状腺疾病是我国育龄期女性的常见疾病，是孕妇中仅次于妊娠期糖尿病的第二大内分泌疾病，而SCH又是其中最常见的类型[8]。SCH由于临床症状轻微，几乎完全依靠实验室诊断而易被忽略。目前大量研究争议集中在SCH是否与妊娠不良结局有关。刘克娜等[1]研究认为SCH可以增加不良妊娠结局的风险，主要表现为孕妇血糖异常风险增加并易发生流产、早产，同时胎儿神经发育迟缓、视力发育不良和胎儿窘迫的风险均增加。但Negro等[9]、王颖超等[10]学者持相反结论，其认为妊娠期SCH与妊娠不良结局无必然联系，患者不良妊娠结局的发生受TSH数值及TPOAb状态影响。孙秀娟[11]认为SCH患者中甲状腺功能减退存在TPOAb阳性及阴性两种状态，不能排除临床结果的不一致性由抗体状态影响。本研究发现SCH的发生与妊娠不良结局存在一定关系，而应用L-T4替代治疗后能显著降低发病数，治疗组不良妊娠结局发生率为16.95%，低于随访组的35.38%，差异有统计学意义（P＜0.05），与对照组（18.67%）比较差异无统计学意义（P＞0.05）。这说明L-T4替代治疗能够有效降低SCH患者表现的临床症状，降低妊娠不良结局发生概率。

而针对患者体内的TPOAb状态是否对妊娠不良结局存在影响，国内外学者研究争议较大，且不同指南根据TPOAb状态的不同对妊娠期SCH患者的治疗推荐也存在争议[11]。2017ATA指南中规定用L-T4片剂治疗妊娠期SCH合并TPOAb阳性的孕妇来维持血清甲状腺素水平的正常范围，而对于TPOAb阴性的孕妇其不推荐也不反对应用L-T4片剂进行治疗。而美国内分泌协会和欧洲甲状腺协会推荐对所有妊娠期SCH患者予以L-T4治疗。而国内2012颁布的《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南》指出对于妊娠合并TPOAb阳性的患者应定期监测甲状腺功能，出现甲状腺功能异常才给予治疗。最近有学者对ATA指南关于TPOAb阴性患者是否需要治疗提出不同的观点，其认为无论TPOAb阳性还是阴性都需要在孕早期给予SCH患者L-T4片剂进行治疗[12-13]。因此本研究进一步将SCH患者进行细分，检测患者体内TPOAb水平，划分为TPOAb（+）组和合并TPOAb（-）组。结果显示，TPOAb（+）状态下，治疗组不良妊娠结局发生率为13.33%，低于随访组的47.37%，差异有统计学意义（P＜0.05）；TPOAb（-）状态下，治疗组不良妊娠结局发生率为20.69%，随访组为30.43%，差异无统计学意义（P＞0.05）。这说明，患者体内TPOAb水平对于L-T4替代治疗效果存在差异，也影响患者发生不良妊娠结局概率。郭媛等[14]、Reid等[15]研究结论也支持本研究结果，证明对于妊娠期SCH合并TPOAb阳性的患者，应尽早进行药物干预治疗以降低不良妊娠结局风险。

本研究通过分组试验讨论使用L-T4替代治疗对患者发生不良妊娠结局的影响及患者体内TPOAb水平对患者发生不良妊娠结局的影响，认为对于妊娠期SCH且TPOAb（+）孕妇应尽早进行L-T4替代治疗，而对于TPOAb（-）孕妇，本研究暂未发现L-T4替代治疗能有效改善SCH症状。因此，本研究支持ATA指南关于此类孕妇不推荐也不反对应用L-T4片剂进行治疗的建议。