1.福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院中心实验室，福建 福州 350014；

2.福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院乳腺外科，福建 福州 350014

较早使用具有抑制人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）功能的曲妥珠单抗，对多种HER2高表达的肿瘤有抗癌效应，联合化疗药物一同使用可以使患者无进展生存期得到显著延长［1-2］。然而，20多年的临床研究［1］表明，曲妥珠单抗有效率仅为12%～34%，中位缓解期约9个月，而且许多患者在接受曲妥珠单抗治疗的12个月内出现疾病进展，快速产生的耐药性严重妨碍了曲妥珠单抗的抗癌疗效及应用。

肿瘤上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）与耐药发生的关系是一个新的研究方向。特别是近期有若干研究［3-4］显示，曲妥珠单抗耐药发生过程中细胞出现EMT现象，且HER2阳性细胞发生EMT与其对曲妥珠单抗耐药性的关系的机制研究处于起步阶段。我们课题组在前期的研究［5］中发现，miR-375在曲妥珠单抗耐药的乳腺癌细胞株中明显下调，并且可通过靶向胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF1R）逆转乳腺癌细胞株对曲妥珠单抗的耐药性。然而，miRNA通常是在肿瘤发生的过程中通过多靶点、多信号通路发挥其作用的，miR-375是否会靶向影响EMT信号通路上的分子而发挥作用尚不清楚。因此，本研究将通过预测miR-375与EMT相关分子Yes相关蛋白1（Yes-associated protein 1，YAP1）的相互作用，分析两者的靶向关系，初步探讨miR-375通过调控EMT相关基因在乳腺癌细胞对曲妥珠单抗的耐药性中发挥的作用及分子机制。

1 材料和方法

1.1 细胞系、组织标本及主要试……

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